生命學(xué)院李丕龍課題組與醫(yī)學(xué)院李海濤課題組合作報(bào)道
組蛋白修飾通過(guò)促成相分離來(lái)調(diào)節(jié)染色質(zhì)區(qū)室化的新機(jī)制
清華新聞網(wǎng)9月20日電 9月16日，清華大學(xué)生命學(xué)院李丕龍課題組與清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院李海濤課題組合作，在《分子細(xì)胞》（Molecular Cell）上發(fā)表題為“組蛋白修飾通過(guò)促成相分離機(jī)制來(lái)調(diào)節(jié)染色質(zhì)區(qū)室化”（Histone modifications regulate chromatin compartmentalization by contributing to a phase separation mechanism）的學(xué)術(shù)文章。
真核細(xì)胞利用許多膜結(jié)合的細(xì)胞器來(lái)區(qū)分生化反應(yīng)，以便更好地進(jìn)行空間和時(shí)間調(diào)節(jié)。例如，它們的基因組被封閉在一個(gè)膜結(jié)合的細(xì)胞器中，即細(xì)胞核，以便更好地控制遺傳信息流。在細(xì)胞核內(nèi)，基因組被進(jìn)一步調(diào)控形成很多區(qū)室或區(qū)域，這些區(qū)室或區(qū)域在調(diào)節(jié)基因表達(dá)時(shí)起重要作用。從它們的一些特征判斷，這些動(dòng)態(tài)實(shí)體區(qū)室類(lèi)似于無(wú)膜細(xì)胞器。許多在染色質(zhì)區(qū)室化中起作用的蛋白質(zhì)具有液-液相分離的固有能力，比如人源異染色質(zhì)蛋白HP1α，以及果蠅異染色質(zhì)蛋白HP1a?；谶@些觀(guān)察結(jié)果，有人已經(jīng)提出染色質(zhì)區(qū)室化是通過(guò)液-液相分離形成的。但是之前的研究都無(wú)法解釋?zhuān)瑸槭裁礋o(wú)法自身或與DNA發(fā)生相分離的人源異染色質(zhì)蛋白HP1α的另外兩種同源蛋白HP1β和HP1γ是如何行使類(lèi)似的功能，以及組成型異染色質(zhì)的形成，是否受到多價(jià)HP1蛋白復(fù)合體與多價(jià)組蛋白H3K9三甲基化（H3K9me3）修飾的多價(jià)相互作用形成的液-液相分離機(jī)制的調(diào)節(jié)。
核小體串上的H3K9me3與HP1復(fù)合體的CD的多價(jià)相互作用介導(dǎo)的液-液相分離促進(jìn)異染色質(zhì)區(qū)室的形成
在本次工作中，李丕龍和李海濤課題組合作證明在試管中，組蛋白H3K9三甲基化（H3K9me3）修飾與識(shí)別其修飾的HP1染色質(zhì)結(jié)構(gòu)域Chromodomain(CD)的多價(jià)態(tài)相互作用可導(dǎo)致異染色質(zhì)的形成。作者使用了兩種多價(jià)HP1-CD復(fù)合體以及人源細(xì)胞核提取物重點(diǎn)染色質(zhì)片段（NE）、體外重組具有H3K9me3修飾的核小體串（NA）作為實(shí)驗(yàn)體系。幾條證據(jù)表明這些液滴的形成是由于液-液相分離介導(dǎo)形成的。由此產(chǎn)生的液滴讓人聯(lián)想到異染色質(zhì)的動(dòng)態(tài)行為，以及對(duì)生化調(diào)節(jié)和突變表型的反應(yīng)。作者得出結(jié)論，多價(jià)H3K9me3/CD相互作用驅(qū)動(dòng)形成的液-液相分離是細(xì)胞中異染色質(zhì)形成的關(guān)鍵作用力。綜上所述，本研究提出了組蛋白標(biāo)記通過(guò)促進(jìn)液-液相分離來(lái)調(diào)節(jié)染色體區(qū)室化的一般機(jī)制。
李丕龍、李海濤為本文共同通訊作者。清華大學(xué)生命學(xué)院2015級(jí)博士生王亮、醫(yī)學(xué)院2016級(jí)博士生郜一飛及醫(yī)學(xué)院已出站博士后鄭向東為本文共同第一作者。本工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、清華大學(xué)自主科研基金、清華-北京生命聯(lián)合中心、北京市結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心的經(jīng)費(fèi)支持。
論文鏈接：
https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(19)30658-6
供稿：生命學(xué)院
編輯：李華山
審核：趙姝婧
