藥學(xué)院饒燏課題組在《自然·通訊》發(fā)表Teixobactin克級(jí)全合成推動(dòng)的其結(jié)合模式探索以及開(kāi)發(fā)更強(qiáng)抗生素的研究
清華新聞網(wǎng)8月1日電 7月22日，清華大學(xué)藥學(xué)院饒燏課題組在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《自然·通訊》(Nature Communications)在線(xiàn)發(fā)表了題為“Teixobactin的克級(jí)全合成推動(dòng)的其結(jié)合模式探索以及開(kāi)發(fā)更強(qiáng)抗生素的研究”(Gram-scale Total Synthesis of Teixobactin Promoting Binding Mode Study and Discovery of More Potent Antibiotics）的最新研究成果。
隨著耐甲氧西林金黃色葡萄球菌以及耐萬(wàn)古霉素糞腸球菌等多重耐藥致命病原微生物的不斷加重，2014年，世界衛(wèi)生組織宣布人類(lèi)進(jìn)入后抗生素時(shí)代。換言之，從這個(gè)世紀(jì)開(kāi)始，人類(lèi)可能死于普通的感染或者小型創(chuàng)傷。同時(shí)，近30年來(lái)沒(méi)有主要的新型抗生素被發(fā)現(xiàn)，人類(lèi)開(kāi)發(fā)新型抗生素迫在眉睫。2015年，Lewis等人發(fā)現(xiàn)了一種新型抗生素并命名為T(mén)eixobactin。其殺死小鼠機(jī)體中致命耐藥細(xì)菌的速度與現(xiàn)存抗生素的速度相當(dāng)，而且無(wú)毒副作用，安全有效。最關(guān)鍵的是其并不會(huì)誘發(fā)細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生，這一發(fā)現(xiàn)也是近30年來(lái)的首次。其作用靶點(diǎn)是構(gòu)成細(xì)胞壁的前體lipid II和lipid III，由于它們結(jié)構(gòu)保守所以不易產(chǎn)生耐藥性。Teixobactin 被稱(chēng)為“游戲規(guī)則顛覆者”，并且得到了世界范圍內(nèi)廣泛的關(guān)注。受限于復(fù)雜的非天然氨基酸Enduracidine，到目前還沒(méi)有實(shí)現(xiàn)天然產(chǎn)物teixobactin的放大量全合成。Teixobactin與靶點(diǎn)的具體的結(jié)合模式也沒(méi)有得到很好的探究。
基于teixobactin的藥物開(kāi)發(fā)流程圖
結(jié)構(gòu)復(fù)雜、合成繁瑣的非天然氨基酸Enduracidine的存在妨礙了科學(xué)家對(duì)于teixobactin的合成與研究，饒燏課題組首先通過(guò)發(fā)展新的合成策略，從便宜易得的原料出發(fā)，實(shí)現(xiàn)了一鍋法大量制備非天然氨基酸Enduracidine。此方法具備規(guī)模大、步驟少、耗時(shí)短、選擇性好以及產(chǎn)率高等優(yōu)點(diǎn)，反應(yīng)總耗時(shí)1小時(shí)，規(guī)模至少30克。這也為接下來(lái)該課題組實(shí)現(xiàn)teixobactin的克級(jí)全合成打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
構(gòu)建關(guān)鍵氨基酸End的條件篩選
接下來(lái)，該課題組通過(guò)3+2+6的匯聚式合成策略，成功避免了前人在全合成中的副反應(yīng)，首次實(shí)現(xiàn)了teixobactin的克級(jí)全合成。由于采取匯聚式合成路線(xiàn)，在構(gòu)效關(guān)系研究的過(guò)程中，只需要對(duì)相應(yīng)的合成模塊進(jìn)行改造，即可快速得到一系列基于teixobactin的抗菌庫(kù)。最終該課題組發(fā)現(xiàn)類(lèi)似物20和26展現(xiàn)出了更強(qiáng)的抗菌活性，這兩個(gè)候選化合物近一步在動(dòng)物體內(nèi)展現(xiàn)了強(qiáng)大的抗菌活性。
體外殺菌實(shí)驗(yàn)以及體內(nèi)抗菌活性評(píng)估
作者最后通過(guò)改變氨基酸，破壞相鄰兩條鏈的氫鍵相互作用，提出反相平行teixobactin形成的多聚體是其發(fā)揮抗菌活性的前提；通過(guò)分子對(duì)接，作者推測(cè)teixobactin反相平行的二聚體是結(jié)合靶點(diǎn)lipid II的最小結(jié)合單元，并且提出了可能存在的具體分子結(jié)合模式。
饒燏課題組一直致力于基于teixobactin開(kāi)發(fā)新型抗生素。2018年在藥物化學(xué)權(quán)威雜志《藥物化學(xué)雜志》（Journal of Medicinal Chemistry）報(bào)道了基于teixobactin開(kāi)發(fā)新型抗生素類(lèi)似物的研究工作。
這是一個(gè)較系統(tǒng)的藥物化學(xué)基礎(chǔ)研究工作，從發(fā)展新合成策略實(shí)現(xiàn)關(guān)鍵非天然氨基酸Enduracidine的擴(kuò)大量合成，到實(shí)現(xiàn)天然產(chǎn)物teixobactin克級(jí)合成，再到基于teixobactin開(kāi)發(fā)更強(qiáng)抗生素，最后近一步闡述其發(fā)揮抗菌活性的分子機(jī)制。該工作為基于teixobactin進(jìn)行抗多重耐藥菌的藥物研發(fā)提供了重要信息，目前該團(tuán)隊(duì)研究人員在進(jìn)一步進(jìn)行此類(lèi)新型化合物的開(kāi)發(fā)工作。該工作由清華大學(xué)藥學(xué)院饒燏課題組完成。藥學(xué)院博士研究生宗昱，研究生方芳為共同一作，饒燏教授為本文通訊作者。該研究得到了清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院張敬仁教授以及美國(guó)東北大學(xué)Kim Lewis教授的支持和幫助，得到了清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院薛毅教授的幫助，該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金以及國(guó)家重大新藥創(chuàng)制項(xiàng)目的資助，同時(shí)也得到了教育部蛋白質(zhì)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和有機(jī)磷重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的大力支持。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-019-11211-y
供稿：藥學(xué)院
編輯：程曦 曲田
審核：程曦
