清華醫(yī)學(xué)院張林琦課題組成功解析艾滋病病毒適應(yīng)新宿主和免疫逃逸的分子機(jī)制

清華新聞網(wǎng)5月29日電 5月28日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院張林琦教授課題組在美國(guó)《細(xì)胞快報(bào)》(Cell Reports)期刊在線(xiàn)發(fā)表題為“A single substitution in gp41 modulates the neutralization profile of SHIV during in vivo adaptation （艾滋病病毒表面蛋白單點(diǎn)氨基酸突變調(diào)節(jié)中和抗體敏感性）”的研究論文。

該論文首次從中國(guó)流行的艾滋病病毒中挑選構(gòu)象“開(kāi)放”的表面蛋白，構(gòu)建猴人雜合艾滋病病毒SHIV，利用恒河猴模型開(kāi)展SHIV在適應(yīng)新宿主過(guò)程中的病毒變異、生物學(xué)活性和免疫逃逸機(jī)制研究。研究發(fā)現(xiàn)，病毒為了適應(yīng)新宿主，其表面蛋白產(chǎn)生大量突變，并從“開(kāi)放”構(gòu)象快速轉(zhuǎn)變?yōu)?ldquo;閉合”構(gòu)象，從而達(dá)到提高感染效率和免疫逃逸的雙重目的。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)病毒基因組學(xué)、定點(diǎn)單氨基酸突變、入侵細(xì)胞能力、中和抗體敏感性和結(jié)構(gòu)生物學(xué)等系統(tǒng)研究，發(fā)現(xiàn)表面蛋白gp41 HR2區(qū)域中E658K單點(diǎn)氨基酸突變對(duì)病毒適應(yīng)新宿主和免疫逃逸起到關(guān)鍵作用，對(duì)多種亞型病毒有著類(lèi)似的效應(yīng)。本研究解析了艾滋病病毒表面蛋白在適應(yīng)新宿主過(guò)程中高速突變的分子基礎(chǔ)和生物學(xué)意義，為基于艾滋病病毒表面蛋白的疫苗設(shè)計(jì)和藥物研發(fā)提供了重要的參考和借鑒。

gp41 HR2區(qū)域中E658K氨基酸單點(diǎn)突變對(duì)HIV-1膜蛋白結(jié)構(gòu)、中和敏感性、感染能力的調(diào)控以及對(duì)免疫原設(shè)計(jì)的幫助

艾滋病（AIDS）是威脅人類(lèi)健康的重大傳染性疾病之一。自1981年發(fā)現(xiàn)以來(lái)，已在全球迅速蔓延。截至2018年底，約有7730萬(wàn)人感染，其中約3540萬(wàn)人已死于艾滋相關(guān)疾病。盡管世界各地投入大量的人力和物力，但至今仍無(wú)有效的疫苗和根治的手段。艾滋病病毒（Human Immunodeficiency virus HIV）是艾滋病的元兇。其復(fù)制速度快和變異水平高，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出我們常見(jiàn)的病毒。此外，艾滋病病毒能夠特異性感染和殺傷CD4⁺ T淋巴細(xì)胞，誘發(fā)機(jī)體免疫功能?chē)?yán)重下降，引起一系列機(jī)會(huì)性感染和腫瘤，最終導(dǎo)致死亡。艾滋病病毒表面蛋白是進(jìn)入細(xì)胞的關(guān)鍵鑰匙，也是人體抗體反應(yīng)和疫苗研發(fā)的重要靶標(biāo)。如何在這兩種相互矛盾的作用中調(diào)整其結(jié)構(gòu)，使其有效傳播和適應(yīng)新宿主是本研究的重點(diǎn)科學(xué)問(wèn)題。此次發(fā)現(xiàn)單個(gè)氨基酸突變可以導(dǎo)致表面蛋白從“開(kāi)放”快速轉(zhuǎn)變?yōu)?ldquo;閉合”構(gòu)象，進(jìn)而達(dá)到提高感染效率和免疫逃逸的雙重目的，為我們深入理解表面蛋白結(jié)構(gòu)和功能的可塑性和多變性，為設(shè)計(jì)以表面蛋白為靶點(diǎn)的疫苗設(shè)計(jì)提供了重要的信息。

此研究由清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院張林琦教授團(tuán)隊(duì)主持研究，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院疫苗研究中心周同慶研究員參與合作。清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士生王茜和洛克菲勒大學(xué)何大一教授實(shí)驗(yàn)室的劉立鴻博士為本文的共同第一作者，張林琦教授為通訊作者。該項(xiàng)研究由國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家科技重大專(zhuān)項(xiàng)、蓋茨基金中國(guó)大挑戰(zhàn)項(xiàng)目等資助完成。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(19)30598-4#figures

供稿：醫(yī)學(xué)院

編輯：李華山

審核：周襄楠