自動(dòng)化系李梢課題組發(fā)現(xiàn)胃癌極早期細(xì)胞標(biāo)志物

清華新聞網(wǎng)5月10日電 5月7日，清華大學(xué)自動(dòng)化系李梢課題組論文“解析胃癌前病變和早期胃癌的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組網(wǎng)絡(luò)（Dissecting the single-cell transcriptome network underlying gastric premalignant lesions and early gastric cancer）”作為長(zhǎng)文發(fā)表在國(guó)際著名學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》（Cell）的子刊《細(xì)胞報(bào)告》（Cell Reports）上。該研究通過(guò)胃炎和胃早癌患者單細(xì)胞測(cè)序，首次成功捕捉胃癌發(fā)生的單細(xì)胞微弱信號(hào)及其網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)，突破性地發(fā)現(xiàn)了胃癌極早期細(xì)胞標(biāo)志物，在胃炎癌轉(zhuǎn)化單細(xì)胞機(jī)制和極早期診斷方面取得重大進(jìn)展。 

圖1. 胃炎癌轉(zhuǎn)化單細(xì)胞圖譜。左圖為本研究獲得的胃炎癌不同階段50,000余個(gè)單細(xì)胞特征；右圖為從圖譜中解析出的包括胃癌極早期細(xì)胞在內(nèi)的胃炎癌轉(zhuǎn)化重要細(xì)胞類(lèi)型及其網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)

首先，該研究第一次從單細(xì)胞層次解析出胃炎癌轉(zhuǎn)化網(wǎng)絡(luò)機(jī)制，為系統(tǒng)揭示胃癌發(fā)生的生物學(xué)基礎(chǔ)提供了一個(gè)全新的視角。通過(guò)克服微量細(xì)胞分離、異質(zhì)單細(xì)胞數(shù)據(jù)整合等系列技術(shù)難點(diǎn)，該研究成功捕獲了胃癌前病變及早期胃癌患者胃組織中50,000余個(gè)細(xì)胞，并對(duì)每個(gè)細(xì)胞進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組檢測(cè)，建立了迄今最大規(guī)模的人體胃組織單細(xì)胞圖譜。進(jìn)而，對(duì)圖譜中單個(gè)細(xì)胞的特征進(jìn)行深入計(jì)算解析，從中識(shí)別出包括胃癌極早期細(xì)胞在內(nèi)的胃炎癌轉(zhuǎn)化過(guò)程中17種重要細(xì)胞類(lèi)型，并建立了不同細(xì)胞類(lèi)型之間的定量關(guān)聯(lián)關(guān)系，首次構(gòu)建出胃炎癌轉(zhuǎn)化單細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)。基于該網(wǎng)絡(luò)，作者發(fā)現(xiàn)不同類(lèi)型上皮細(xì)胞在胃炎癌轉(zhuǎn)化過(guò)程中呈現(xiàn)出“炎癥增強(qiáng)-代謝加劇-細(xì)胞增殖增加”的共性特征。

同時(shí)，一些代表性細(xì)胞類(lèi)型也呈現(xiàn)出個(gè)性特征，如胃腺底細(xì)胞在胃炎向胃癌轉(zhuǎn)化的過(guò)程中會(huì)獲得細(xì)胞干性，提示其可能是介導(dǎo)胃炎癌轉(zhuǎn)化的重要細(xì)胞類(lèi)型。有趣的是，從單細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)中新發(fā)現(xiàn)的一些分子特征，被課題組前期自主研制的、基于關(guān)系推斷的致病基因算法CIPHER成功預(yù)測(cè)，表明人工智能和生物信息算法在解析機(jī)體復(fù)雜生物網(wǎng)絡(luò)上具有很大潛力。 

圖2. 涵蓋細(xì)胞-分子-生物功能等多層次信息的胃炎癌轉(zhuǎn)化單細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)

尤為重要的是，該研究首次發(fā)現(xiàn)胃炎腸化早期、胃癌極早期的兩種細(xì)胞標(biāo)志物。研究者通過(guò)分析在癌前病變階段呈現(xiàn)出的多種與分化進(jìn)程相關(guān)的細(xì)胞亞型，識(shí)別出了能標(biāo)記腸化早期階段的細(xì)胞標(biāo)志，有望助力胃癌前病變的早期發(fā)現(xiàn)。同時(shí)，作者通過(guò)系統(tǒng)分析胃早癌細(xì)胞與其他上皮細(xì)胞群之間的網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)，識(shí)別出具有特定分子特征的胃癌極早期細(xì)胞群。這類(lèi)細(xì)胞群的出現(xiàn)早于當(dāng)前臨床病理所能識(shí)別出的胃癌，為胃癌的極早期精準(zhǔn)診斷提供了潛在標(biāo)志物，也為胃癌極早期干預(yù)提供了候選靶點(diǎn)，該文發(fā)現(xiàn)的這組胃癌前病變、胃癌極早期標(biāo)志物已申請(qǐng)發(fā)明專(zhuān)利，正在進(jìn)行試劑盒研制和更大樣本的臨床驗(yàn)證。同時(shí)，李梢課題組前期還發(fā)現(xiàn)了能早期干預(yù)這類(lèi)細(xì)胞、有望逆轉(zhuǎn)炎癌轉(zhuǎn)化的藥食同源中藥成分，并獲發(fā)明專(zhuān)利。

圖3.首次發(fā)現(xiàn)的胃炎腸化早期（A）、胃癌極早期（B）兩種細(xì)胞標(biāo)志物

中醫(yī)藥在胃炎、胃癌診治和“治未病”上積累了豐富的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。本文還有一個(gè)鮮明特點(diǎn)是對(duì)患者進(jìn)行了中、西醫(yī)特征的全面診查，發(fā)現(xiàn)納入研究的患者具有胃灼痛、或大便干燥、或舌苔黃等“胃火”相關(guān)的臨床表現(xiàn)。因此，本文的研究成果對(duì)于中醫(yī)客觀(guān)化、精準(zhǔn)化也提供了一條全新的途徑，為課題組前期發(fā)現(xiàn)的中醫(yī)寒熱相關(guān)代謝-免疫網(wǎng)絡(luò)失衡加劇、會(huì)促進(jìn)消化道系統(tǒng)炎癌轉(zhuǎn)化也提供了重要佐證。

自動(dòng)化系博士生張鵬為論文第一作者，李梢教授為通訊作者，中日友好醫(yī)院杜時(shí)雨大夫在樣本采集上提供了重要幫助。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、集成項(xiàng)目等支持。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-reports/pdf/S2211-1247(19)30525-X.pdf

供稿：自動(dòng)化系

編輯：李華山

審核：周襄楠