清華藥學(xué)院陳立功課題組發(fā)文揭示神經(jīng)外單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體作為脂肪細(xì)胞兒茶酚胺清除新機(jī)制

清華新聞網(wǎng)1月22日電 1月17日，清華大學(xué)藥學(xué)院研究員陳立功課題組在《公共科學(xué)圖書(shū)館·生物學(xué)》（PLOS Biology）在線(xiàn)發(fā)表了題為《3型有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白作為一種新型脂肪細(xì)胞兒茶酚胺類(lèi)物質(zhì)運(yùn)載途徑并介導(dǎo)白色脂肪棕色化過(guò)程》（Organic cation transporter 3 (Oct3) is a distinct catecholamines clearance route in adipocytes mediating the beiging of white adipose tissue ）的研究論文，該研究首次發(fā)現(xiàn)白色脂肪細(xì)胞可通過(guò)3型陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)兒茶酚胺類(lèi)物質(zhì)，最終調(diào)控白色脂肪的棕色化。

該項(xiàng)研究獲得《公共科學(xué)圖書(shū)館·生物學(xué)》期刊和審稿人的高度關(guān)注，被選為本期亮點(diǎn)文章?！豆部茖W(xué)圖書(shū)館·生物學(xué)》以 “阻斷荷爾蒙攝取增加脂肪燃燒（Blocking Hormone Uptake Burns More Fat）”為題專(zhuān)門(mén)進(jìn)行了新聞發(fā)布會(huì)向國(guó)際媒體予以報(bào)道。同時(shí)，紐約西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院著名代謝研究專(zhuān)家Christoph Buettner教授主動(dòng)撰寫(xiě)“脂肪細(xì)胞吞噬去甲腎上腺素（Fat cells gobbling up norepinephrine）“為題對(duì)該文章進(jìn)行點(diǎn)評(píng)。 

圖 1.敲除小鼠與對(duì)照小鼠寒冷刺激后的代謝變化

（A）小鼠體溫（B-C）脂肪形態(tài)變化以及Ucp1免疫組化染色（D）電鏡下脂肪以及線(xiàn)粒體形態(tài)，箭頭所指為線(xiàn)粒體。

肥胖是導(dǎo)致糖尿病、脂肪肝以及心血管疾病的重要誘因之一，據(jù)報(bào)道全世界大約有10%的人口患有肥胖或肥胖相關(guān)的代謝疾病。脂肪組織主要分為三類(lèi)：白色脂肪組織（White adipose tissues, WAT）, 棕色脂肪組織（Brown adipose tissues，BAT）, 米色脂肪組織（Beige adipose tissues）。其中米色脂肪對(duì)于白色脂肪水解和維持機(jī)體體溫具有重要作用。在脂肪米色化過(guò)程中，兒茶酚胺類(lèi)物質(zhì)發(fā)揮重要的生物學(xué)功能。 

在本篇研究中，陳立功課題組發(fā)現(xiàn)脂肪細(xì)胞高表達(dá)3型陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和兒茶酚胺類(lèi)物質(zhì)代謝酶，具備代謝兒茶酚胺的分子基礎(chǔ)。通過(guò)同位素標(biāo)記的底物轉(zhuǎn)運(yùn)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)脂肪細(xì)胞的Oct3可以高效轉(zhuǎn)運(yùn)包含去甲腎上腺素在內(nèi)的兒茶酚胺類(lèi)物質(zhì)，并且具有高轉(zhuǎn)運(yùn)能力、低親和力的轉(zhuǎn)運(yùn)特性。在寒冷刺激下，敲除該蛋白的脂肪呈現(xiàn)更明顯的脂肪棕色化現(xiàn)象，并使得包含產(chǎn)熱、脂肪酸氧化、糖酵解在內(nèi)的一系列基因表達(dá)上調(diào)，能量消耗增加，最終增強(qiáng)機(jī)體產(chǎn)熱過(guò)程，并且這一過(guò)程依賴(lài)于β-AR-cAMP-PKA通路。該研究指明了脂肪細(xì)胞內(nèi)存在轉(zhuǎn)運(yùn)兒茶酚胺類(lèi)物質(zhì)的關(guān)鍵蛋白Oct3，區(qū)別于之前已經(jīng)報(bào)道的交感神經(jīng)末梢以及脂肪巨噬細(xì)胞中的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，填補(bǔ)了該領(lǐng)域在白色脂肪米色化以及交感神經(jīng)信號(hào)負(fù)向調(diào)控通路的空白。發(fā)展針對(duì)OCT3的特異性抑制劑或者抗體有望為肥胖和糖尿病等代謝疾病提供新的治療途徑。 

圖 2.脂肪細(xì)胞中OCT3可介導(dǎo)兒茶酚胺類(lèi)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)

清華大學(xué)陳立功研究員主要從事轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白生理學(xué)和藥理學(xué)研究，關(guān)注轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在代謝疾病、癌癥以及免疫系統(tǒng)等重大疾病中的功能。近年來(lái)陸續(xù)在《肝臟病學(xué)》（Hepatology）、《公共科學(xué)圖書(shū)館·生物學(xué)》（PLOS Biology）、《美國(guó)科學(xué)院院報(bào)》（PNAS）、《細(xì)胞死亡與分化》（Cell Death and Differentiation）、《毒理學(xué)檔案》（Archive of Toxicology）、《ACS化學(xué)生物學(xué)》（ACS Chemical Biology）等期刊發(fā)表了關(guān)于轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的代謝調(diào)控作用， 并受邀在《蛋白質(zhì)與細(xì)胞》（Protein & Cell），《分子與細(xì)胞生物學(xué)期刊》（Journal of Molecular and Cellular Biology）發(fā)表綜述，系統(tǒng)地介紹了轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在代謝領(lǐng)域的研究進(jìn)展和作為藥物靶點(diǎn)的巨大應(yīng)用前景。

《公共科學(xué)圖書(shū)館·生物學(xué)》為JCR分區(qū)一區(qū)雜志并為自然指數(shù)期刊。清華大學(xué)藥學(xué)院博士生宋文欣和羅琪為本論文的共同第一作者，陳立功研究員與加州大學(xué)舊金山分校Kathleen M. Giacomini教授為論文的共同通訊作者。 該研究得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家重大新藥創(chuàng)制項(xiàng)目以及國(guó)家自然科學(xué)基金的資助。

文章鏈接：

https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.2006571

供稿：藥學(xué)院 編輯：李華山 審核：周襄楠