清華醫(yī)學(xué)院程功研究組發(fā)現(xiàn)一種腸道菌可調(diào)控蚊蟲(chóng)傳播病毒

清華新聞網(wǎng)12月29日電 12月27日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院程功課題組在微生物領(lǐng)域知名期刊《細(xì)胞 宿主與微生物》（Cell Host & Microbe）在線(xiàn)發(fā)表了題為“蚊腸道共生菌增強(qiáng)伊蚊對(duì)蚊媒病毒易感性”（A Gut Commensal Bacterium Promotes Mosquito Permissiveness to Arboviruses）的研究論文，首次鑒定出一種蚊蟲(chóng)腸道共生菌粘質(zhì)沙雷氏菌（Serratia marcescens）可通過(guò)分泌增效因子蛋白SmEnhancin決定蚊蟲(chóng)對(duì)病毒的易感性，最終調(diào)控蚊蟲(chóng)傳播病毒的能力。

在自然界中，蚊子是多種烈性病毒的主要攜帶者和傳播者。這些蚊媒病毒感染人體后可以引起多種烈性的臨床癥狀，諸如腦炎、腦膜炎、出血熱等，重度感染可以導(dǎo)致非常高的死亡率。蚊媒病毒在宿主和蚊蟲(chóng)之間傳播循環(huán)（圖1）。在這個(gè)過(guò)程中，蚊子可以通過(guò)叮咬吸血從病人的血液中獲取病毒，病毒進(jìn)入到蚊子體內(nèi)，感染蚊子中腸的上皮細(xì)胞，繼而擴(kuò)散并感染蚊子的唾液腺，使蚊子具備攜帶及傳播病毒的能力。因此，蚊子的腸道組織是病毒首先接觸并感染的器官。實(shí)際上，蚊子的腸道可有效抵御病毒感染，是病毒感染蚊蟲(chóng)的最主要生理屏障，蚊蟲(chóng)的腸道屏障可有效決定蚊蟲(chóng)對(duì)病毒的易感性。 

圖1. 蚊媒病毒傳播循環(huán)

蚊蟲(chóng)腸道中存在種類(lèi)豐富、數(shù)目眾多的腸道微生物菌群。之前，清華大學(xué)程功實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)鑒定出多種維持蚊蟲(chóng)腸道微生物菌群穩(wěn)態(tài)的分子機(jī)制，包括：鑒定出多種C型凝集素是維持蚊蟲(chóng)腸道微生物菌群穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵分子（Pang et al., 2016, Nature Microbiology, 1: 16023）；發(fā)現(xiàn)蚊蟲(chóng)腸道通過(guò)活性氧ROS系統(tǒng)調(diào)節(jié)腸道微生物穩(wěn)態(tài)的分子機(jī)制 (Xiao et al., 2017, Nature Microbiology, 2: 17020)，以上研究為理解“蚊蟲(chóng)-腸道微生物-病毒”的互作關(guān)系奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

在這項(xiàng)研究中，研究人員首先使用抗生素去除埃及伊蚊洛克菲勒株的腸道微生物菌群，發(fā)現(xiàn)抗生素處理可以明顯降低登革病毒感染蚊蟲(chóng)，并據(jù)此推測(cè)該伊蚊腸道中存在能輔助病毒感染蚊蟲(chóng)的腸道共生菌。研究人員分別評(píng)估了21株可培養(yǎng)腸道菌對(duì)伊蚊獲取蚊媒病毒的影響，發(fā)現(xiàn)粘質(zhì)沙雷氏菌可以顯著地增強(qiáng)埃及伊蚊對(duì)蚊媒病毒的易感性。這項(xiàng)研究還檢測(cè)了不同登革發(fā)病地區(qū)野外來(lái)源的伊蚊腸道中粘質(zhì)沙雷氏菌，發(fā)現(xiàn)腸道中該菌含量與登革病毒流行程度存在一定關(guān)聯(lián)。給登革低發(fā)地區(qū)的野外來(lái)源伊蚊飼喂粘質(zhì)沙雷氏菌，可以增強(qiáng)該伊蚊對(duì)登革病毒的易感性。

為研究粘質(zhì)沙雷氏菌輔助登革病毒感染伊蚊的作用機(jī)制，研究人員分別研究了粘質(zhì)沙雷氏菌的菌體固有組分、胞外分泌小分子及蛋白質(zhì)在輔助病毒感染中的作用，最后發(fā)現(xiàn)效應(yīng)分子在粘質(zhì)沙雷氏菌的胞外分泌蛋白中。通過(guò)進(jìn)一步分離實(shí)驗(yàn)、質(zhì)譜鑒定以及功能研究，研究人員發(fā)現(xiàn)一種細(xì)菌分泌蛋白為輔助蚊媒病毒感染作用的關(guān)鍵蛋白，并將其命名為SmEnhancin。進(jìn)一步研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SmEnhancin通過(guò)降解蚊蟲(chóng)腸道細(xì)胞表面的粘蛋白（Mucin）層從而提高腸道細(xì)胞對(duì)病毒的易感性。這項(xiàng)研究首次發(fā)現(xiàn)了腸道細(xì)菌編碼的蛋白因子在輔助蚊媒病毒感染中的作用（圖2）。 

圖2. 腸道共生菌粘質(zhì)沙雷氏菌可通過(guò)分泌一種細(xì)菌因子SmEnhancin輔助蚊媒病毒感染蚊蟲(chóng)

該研究揭示了腸道共生菌、媒介蚊蟲(chóng)和病毒之間的互作關(guān)系，闡明了粘質(zhì)沙雷氏菌通過(guò)分泌增效因子影響媒介易感性的分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn)粘質(zhì)沙雷氏菌與登革熱流行存在一定關(guān)聯(lián)。該研究為蚊媒病毒的防控提供了新的科學(xué)依據(jù)。清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士后吳葩為本論文的第一作者，程功研究員為論文的通訊作者。此外，中國(guó)疾控中心劉起勇教授、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院趙彤言教授、南方醫(yī)科大學(xué)陳曉光教授、云南省寄生蟲(chóng)病防治所周紅寧教授、美國(guó)康涅狄格大學(xué)醫(yī)學(xué)院王朋華教授為該論文共同作者。該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金委重點(diǎn)項(xiàng)目、科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、深圳市三名工程、清華大學(xué)-北京大學(xué)生命科學(xué)聯(lián)合中心的基金資助。

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https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(18)30561-4#secsectitle0070

供稿：醫(yī)學(xué)院 編輯：華山 審核：襄楠