清華生命學(xué)院江鵬課題組發(fā)文報(bào)道腫瘤細(xì)胞調(diào)控瓦博格效應(yīng)的新機(jī)制
清華新聞網(wǎng)11月15日電 11月8日，清華大學(xué)生命學(xué)院江鵬課題組在《自然·通訊》（Nature Communications）期刊發(fā)表了題為《TAp73通過(guò)調(diào)控磷酸果糖激酶促進(jìn)瓦博格效應(yīng)和腫瘤細(xì)胞增殖》（TAp73-induced phosphofructokinase-1 transcription promotes the Warburg effect and enhances cell proliferation）的研究論文，為揭示TAp73蛋白在人類(lèi)腫瘤中令人困惑的功能特征提供了實(shí)驗(yàn)證據(jù)，同時(shí)為臨床治療TAp73高表達(dá)腫瘤提供了潛在的藥物靶點(diǎn)。
圖a，利用碳13標(biāo)記的葡萄糖代謝流分析TAp73野生型細(xì)胞和TAp73缺陷細(xì)胞，以及ΔNp73野生型與ΔNp73缺陷細(xì)胞的葡萄糖酵解活性。圖b，Seahorse實(shí)驗(yàn)分析對(duì)照組細(xì)胞，TAp73敲低和磷酸果糖激酶PFKL過(guò)表達(dá)的腫瘤細(xì)胞的胞外酸化率(ECAR)。圖c,TAp73和PFKL基因在不同結(jié)腸癌病人的表達(dá)分析。圖d，小鼠成瘤實(shí)驗(yàn)表明PFKL的過(guò)表達(dá)可以回補(bǔ)TAp73缺失腫瘤細(xì)胞的成瘤能力。
瓦博格效應(yīng)是腫瘤的重要代謝特征。但是，腫瘤細(xì)胞如何調(diào)控這一效應(yīng)至今仍然不是很清楚。TAp73是腫瘤抑制因子p53家族蛋白。但與p53完全不同的是，TAp73在很多人類(lèi)腫瘤中都存在高表達(dá)的現(xiàn)象，并且極少發(fā)生突變。這一現(xiàn)象暗示，TAp73并不像人們普遍認(rèn)為的那樣擁有腫瘤抑制的功能。相反，在人體內(nèi)，其可能對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展具有促進(jìn)作用。
2013年，課題組的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，TAp73通過(guò)調(diào)控磷酸戊糖途徑的限速酶（Glucose 6-phoshpate dehydrogenase,葡萄糖-6-磷酸脫氫酶）的表達(dá)，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的生物合成，抗氧化和增殖能力。但是，磷酸戊糖途徑活性的恢復(fù)并不能完全回補(bǔ)TAp73缺失腫瘤細(xì)胞的增殖表型，因而，應(yīng)當(dāng)存在磷酸戊糖途徑以外的其它代謝機(jī)制介導(dǎo)了TAp73的致癌功能。為了探索這個(gè)問(wèn)題的答案，課題組近期系統(tǒng)地研究了TAp73在腫瘤代謝中的調(diào)控作用。本項(xiàng)研究工作發(fā)現(xiàn)，TAp73同時(shí)還參與了腫瘤細(xì)胞對(duì)糖酵解途徑的調(diào)控。
深入的體內(nèi)、體外分子機(jī)制研究、以及臨床樣本分析表明，TAp73可以通過(guò)轉(zhuǎn)錄的方式上調(diào)糖酵解過(guò)程中的第一個(gè)限速酶-磷酸果糖激酶（phosphofructokinase-1）的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞糖酵解活性和乳酸的釋放，促進(jìn)了瓦博格效應(yīng)。磷酸果糖激酶的激活導(dǎo)致了ATP的大量合成，增強(qiáng)了腫瘤的抗氧化能力。更為重要的是，磷酸果糖激酶的激活在小鼠體內(nèi)可以恢復(fù)TAp73缺失腫瘤細(xì)胞的成瘤能力。這項(xiàng)研究揭示了TAp73是腫瘤細(xì)胞調(diào)控葡萄糖代謝的重要因子，為解釋其在人類(lèi)腫瘤中令人困惑的功能特征提供了實(shí)驗(yàn)證據(jù)，也為臨床治療TAp73高表達(dá)腫瘤提供了潛在的藥物靶點(diǎn)。
清華大學(xué)生命學(xué)院2014級(jí)博士生李樂(lè)和2013級(jí)本科生李麗佳為該論文的共同第一作者。清華大學(xué)生命學(xué)院江鵬研究員為論文通訊作者，賓夕法尼亞大學(xué)楊小魯（Xiaolu Yang）教授和北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院杜文靜教授為論文的共同通訊作者。該研究由國(guó)家自然科學(xué)基金委、教育部、生命科學(xué)聯(lián)合中心博士研究生項(xiàng)目（CLS項(xiàng)目）提供的經(jīng)費(fèi)支持。
論文鏈接：
http://www.nature.com/articles/s41467-018-07127-8
供稿：生命學(xué)院 編輯：華山 審核：襄楠
