清華劉萬(wàn)里課題組發(fā)文報(bào)道滋養(yǎng)型和腫瘤依賴(lài)型B細(xì)胞受體信號(hào)調(diào)控新機(jī)制
清華新聞網(wǎng)9月18日電 9月12日，清華大學(xué)生命學(xué)院劉萬(wàn)里研究組在血液學(xué)領(lǐng)域著名醫(yī)學(xué)期刊《白血病》（Leukemia）在線(xiàn)發(fā)表名為《MARCKS調(diào)控滋養(yǎng)型和腫瘤依賴(lài)型B細(xì)胞受體信號(hào)》（MARCKS regulates tonic and chronic active B cell receptor signaling）的研究論文，報(bào)道MARCKS(人豆蔻?；槐彼酑激酶底物蛋白)通過(guò)改變細(xì)胞質(zhì)膜張力，進(jìn)而調(diào)控滋養(yǎng)型和腫瘤依賴(lài)型B細(xì)胞受體信號(hào)的新分子機(jī)制，為B細(xì)胞缺失（例如免疫缺陷綜合征）和B細(xì)胞過(guò)度增殖（例如B細(xì)胞癌）等相關(guān)疾病的治療提供了新的潛在的藥物靶點(diǎn)。
MARCKS(人豆蔻?；槐彼酑激酶底物蛋白)的膜結(jié)合狀態(tài)調(diào)節(jié)B細(xì)胞受體（BCR）的信號(hào)強(qiáng)度
B淋巴細(xì)胞作為抗體免疫應(yīng)答過(guò)程中的重要參與者，維系著人類(lèi)的健康，B細(xì)胞質(zhì)膜表面的B細(xì)胞受體（BCR）發(fā)揮識(shí)別外來(lái)病原體抗原后啟動(dòng)免疫活化的作用。劉萬(wàn)里研究組的大量前期工作揭開(kāi)了抗原識(shí)別介導(dǎo)的BCR免疫活化的多重神秘面紗。然而，BCR除了發(fā)揮抗原介導(dǎo)的免疫活化這一關(guān)鍵作用之外，還通過(guò)滋養(yǎng)型BCR信號(hào)為外周淋巴系統(tǒng)的正常B細(xì)胞提供存活支撐，以及通過(guò)腫瘤依賴(lài)型BCR信號(hào)為部分惡性增殖的B細(xì)胞癌細(xì)胞提供存活和增殖信號(hào)。滋養(yǎng)型和腫瘤依賴(lài)型BCR信號(hào)通常處于較為微弱的水平，由于缺乏靈敏有效的檢測(cè)方法，幾十年來(lái)該領(lǐng)域的研究進(jìn)展較為緩慢。但是該領(lǐng)域的研究具有重要的基礎(chǔ)和臨床免疫學(xué)意義，因?yàn)樽甜B(yǎng)型BCR信號(hào)缺乏可能導(dǎo)致原發(fā)性免疫缺陷綜合征，另外，高達(dá)80%的淋巴癌和白血病為B細(xì)胞類(lèi)型的血液腫瘤。
針對(duì)此研究的難點(diǎn)所在，劉萬(wàn)里研究組積極應(yīng)用基于全內(nèi)反射、共聚焦及超分辨三種熒光顯微鏡的高精度成像系統(tǒng)，對(duì)調(diào)控滋養(yǎng)型和腫瘤依賴(lài)性B細(xì)胞受體信號(hào)的分子機(jī)制進(jìn)行了系統(tǒng)的研究。首先利用活細(xì)胞高速高分辨率單分子成像和軌跡追蹤算法，該論文發(fā)現(xiàn)PKCβ，STIM1和IP3R1/2/3信號(hào)分子影響B(tài)CR在靜息態(tài)B細(xì)胞質(zhì)膜上的側(cè)向布朗運(yùn)動(dòng)速率，進(jìn)而影響B(tài)CR信號(hào)強(qiáng)度。
進(jìn)一步的分子機(jī)理研究表明，這三種分子通過(guò)調(diào)節(jié)MARCKS與質(zhì)膜內(nèi)葉的結(jié)合強(qiáng)度而影響B(tài)CR的運(yùn)動(dòng)速率。質(zhì)膜解離狀態(tài)的MARCKS或者M(jìn)ARCKS基因敲除顯著降低BCR的側(cè)向布朗運(yùn)動(dòng)，與之相反質(zhì)膜結(jié)合狀態(tài)的MARCKS或者M(jìn)ARCKS過(guò)表達(dá)顯著增加BCR的側(cè)向布朗運(yùn)動(dòng)。體外和體內(nèi)的功能性實(shí)驗(yàn)均揭示，質(zhì)膜結(jié)合狀態(tài)的MARCKS顯著抑制B細(xì)胞腫瘤細(xì)胞（BJAB和HBL1）的增殖和小鼠原代B細(xì)胞的存活。在精細(xì)分子機(jī)理層面，該論文發(fā)現(xiàn)質(zhì)膜結(jié)合狀態(tài)的MARCKS通過(guò)擾亂膜皮層微絲骨架和質(zhì)膜內(nèi)葉之間的相互作用來(lái)增加BCR側(cè)向移動(dòng)速率，并因此減少BCR納米簇程度，導(dǎo)致抑制滋養(yǎng)和慢性活化的BCR信號(hào)強(qiáng)度。
因此結(jié)合高速高分辨率活細(xì)胞單分子成像系統(tǒng)和單分子軌跡追蹤算法，該論文揭示MARCKS為調(diào)控滋養(yǎng)型和腫瘤依賴(lài)性B細(xì)胞受體信號(hào)的新型分子，其在生理和病理?xiàng)l件下通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架和質(zhì)膜相互作用來(lái)調(diào)節(jié)BCR信號(hào)的強(qiáng)度，為B細(xì)胞癌細(xì)胞的治療提供新的潛在的藥物靶點(diǎn)。更重要的是，該論文從一個(gè)嶄新的角度為B淋巴細(xì)胞的滋養(yǎng)信號(hào)、腫瘤惡性增殖信號(hào)研究提供全新的研究靶點(diǎn)和研究思路，為探索相關(guān)疾病的致病機(jī)理、以及藥物研發(fā)等提供新的理論依據(jù)。
劉萬(wàn)里研究員為本文的通訊作者，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院2018年1月畢業(yè)的許晨光博士為本文第一作者。本研究需要整合分子免疫學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、高精度活細(xì)胞成像和生物物理學(xué)等不同學(xué)科的交叉優(yōu)勢(shì)，在研究過(guò)程中得到了國(guó)內(nèi)外同行的大力支持。
劉萬(wàn)里研究組多年來(lái)一直致力于使用新型的高速高分辨率的活細(xì)胞單分子熒光成像技術(shù)，結(jié)合傳統(tǒng)的分子免疫學(xué)、生物化學(xué)和生物物理學(xué)研究手段，對(duì)B淋巴細(xì)胞免疫識(shí)別和免疫活化的動(dòng)態(tài)過(guò)程、分子機(jī)制、及其與疾病的相互關(guān)系進(jìn)行研究，以通訊作者身份發(fā)表多篇論文。本篇論文的發(fā)表是劉萬(wàn)里研究組對(duì)B細(xì)胞基礎(chǔ)免疫學(xué)領(lǐng)域的新貢獻(xiàn)。該研究由國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部、清華大學(xué)免疫學(xué)研究所和CLS提供經(jīng)費(fèi)支持。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41375-018-0244-4
供稿：生命學(xué)院 編輯：華山 審核：襄楠
