清華生命學(xué)院劉萬(wàn)里研究組發(fā)文報(bào)道機(jī)械力激活記憶性B淋巴細(xì)胞的新機(jī)制
清華新聞網(wǎng)4月26日電 4月23日，清華大學(xué)生命學(xué)院劉萬(wàn)里研究組在《細(xì)胞生物學(xué)期刊》（Journal of Cell Biology）發(fā)表了題為《磷脂酰肌醇4,5-二磷酸決定機(jī)械力刺激下B淋巴細(xì)胞的激活閾值》（PI(4,5)P2 determines the threshold of mechanical force-induced B cell activation）的研究論文，報(bào)道了抗原傳遞的機(jī)械力刺激下，記憶性B淋巴細(xì)胞受體具有超低活化閾值的精細(xì)分子機(jī)制。
基于記憶性B淋巴細(xì)胞受體胞內(nèi)區(qū)富集磷脂酰肌醇4,5-二磷酸具有超低機(jī)械力活化閾值的機(jī)制概念手繪圖（原稿：清華大學(xué)趙興旺）
B淋巴細(xì)胞作為抗體免疫應(yīng)答過(guò)程中的重要參與者，維系著人類(lèi)的健康。B淋巴細(xì)胞的免疫活化進(jìn)程在其質(zhì)膜表面的B細(xì)胞受體（BCR）識(shí)別外來(lái)病原體抗原后啟動(dòng)。該研究組的前期工作揭示，B淋巴細(xì)胞利用B細(xì)胞受體來(lái)精確地識(shí)別抗原的理化性狀。其中，表達(dá)記憶性B淋巴細(xì)胞受體（IgM-BCR）的初始型B淋巴細(xì)胞的免疫活化對(duì)機(jī)械力信號(hào)敏感，呈現(xiàn)低、中、高的階梯型多閾值效應(yīng)，而表達(dá)該受體的記憶性B淋巴細(xì)胞的免疫活化需要的機(jī)械力閾值極低，但具體的機(jī)制并不清楚。
該論文結(jié)合基于雙鏈DNA的機(jī)械力探針系統(tǒng)和基于全內(nèi)反射、共聚焦及超分辨熒光顯微鏡等高速高分辨率成像手段，系統(tǒng)地研究了記憶性B淋巴細(xì)胞受體免疫活化的機(jī)械力超敏感閾值的分子機(jī)制。該論文發(fā)現(xiàn)，這種超敏感活化閾值依賴(lài)于靜息態(tài)下記憶性B淋巴細(xì)胞受體胞內(nèi)區(qū)同細(xì)胞膜內(nèi)葉的貼附狀態(tài)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，貼附在細(xì)胞膜內(nèi)葉的記憶性B淋巴細(xì)胞受體胞內(nèi)區(qū)所帶的正電荷將帶有負(fù)電的磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）高度富集到受體的膜微區(qū)域中，從而降低了其機(jī)械力刺激下的活化閾值。通過(guò)操縱記憶性B淋巴細(xì)胞受體膜微區(qū)域中磷脂酰肌醇4,5-二磷酸的含量，可以顯著改變受體活化的閾值和敏感性。相比于記憶性B淋巴細(xì)胞受體而言，初始型受體缺少富集磷脂酰肌醇4,5-二磷酸的能力，故表現(xiàn)為多閾值效應(yīng)。
記憶性B淋巴細(xì)胞受體（IgG-BCR）胞內(nèi)區(qū)富集磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）具有超低機(jī)械力活化閾值的模式圖
該研究從新的角度為記憶性B淋巴細(xì)胞在識(shí)別病原體抗原后展現(xiàn)的快速高效的免疫活化以及后續(xù)增強(qiáng)的記憶性抗體應(yīng)答提供了解釋?zhuān)瑸檠芯拷邕M(jìn)一步理解自身免疫疾病、探索相關(guān)疾病的致病機(jī)理、以及開(kāi)發(fā)新型藥物疫苗提供了理論依據(jù)。
清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院聯(lián)合培養(yǎng)博士研究生項(xiàng)目博士生萬(wàn)政鵬是本文的第一作者，劉萬(wàn)里研究員為本文的通訊作者。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委和科技部的經(jīng)費(fèi)支持。
劉萬(wàn)里研究組一直致力于使用新型的高速高分辨率的活細(xì)胞單分子熒光成像技術(shù)，結(jié)合傳統(tǒng)的分子免疫學(xué)、生物化學(xué)和生物物理學(xué)研究手段，對(duì)B淋巴細(xì)胞的免疫活化及相關(guān)疾病的分子機(jī)制進(jìn)行研究。繼2013年在《免疫學(xué)期刊》(Journal of Immunology)，2015年在《歐洲免疫學(xué)期刊》(European Journal of Immunology)，和2015年、2017年兩次在《eLife》（e生命）期刊上發(fā)表B淋巴細(xì)胞的免疫活化受到機(jī)械力調(diào)控的相關(guān)論文后，這一新成果是課題組對(duì)該領(lǐng)域的又一貢獻(xiàn)。
論文鏈接：
http://jcb.rupress.org/content/early/2018/04/20/jcb.201711055
供稿：生命學(xué)院 編輯：華山 審核：襄楠
