藥學(xué)院陳立功課題組發(fā)文闡述骨代謝藥物唑來(lái)膦酸引起腎毒性的最新作用機(jī)制

清華新聞網(wǎng)9月5日電  9月4日，清華大學(xué)藥學(xué)院陳立功課題組在《毒理學(xué)檔案》（Archives of Toxicology）上在線(xiàn)發(fā)表了題目為"唑來(lái)膦酸通過(guò)調(diào)節(jié)腎小管上皮細(xì)胞中的脂肪酸代謝導(dǎo)致腎毒性"（Zoledronate Dysregulates Fatty Acid Metabolism in Renal Tubular Epithelial Cells to Induce Nephrotoxicity）的研究論文，該論文報(bào)道了唑來(lái)膦酸引起腎毒性的最新作用機(jī)制和潛在的治療策略。藥學(xué)院2016級(jí)博士生程麗麗、生命學(xué)院2016級(jí)博士生葛夢(mèng)夢(mèng)和藥學(xué)院博士后蘭洲為本文共同第一作者，陳立功研究員為本文通訊作者。

唑來(lái)膦酸是第三代雙膦酸鹽類(lèi)藥物，主要通過(guò)抑制破骨細(xì)胞的活性和誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡來(lái)抑制骨吸收，是臨床上治療惡性高鈣血癥、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松、控制惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的重要藥物，具有顯著的療效。唑來(lái)膦酸臨床上常見(jiàn)的毒副作用為腎臟損害，尤其是腎小管損害。目前，關(guān)于唑來(lái)膦酸引起腎毒性的報(bào)道大多是其引起腎毒性的臨床案例，而對(duì)其導(dǎo)致腎毒性的分子機(jī)制報(bào)道較少。

唑來(lái)膦酸處理后的Slc27a2敲除小鼠，其腎纖維化及毒性大大降低。

陳立功課題組通過(guò)建立唑來(lái)膦酸導(dǎo)致細(xì)胞、動(dòng)物毒性模型，系統(tǒng)性利用蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)、分子生物學(xué)等技術(shù)手段發(fā)現(xiàn)，唑來(lái)膦酸一方面可以通過(guò)激活TGFβ-Smad3信號(hào)通路，導(dǎo)致膠原蛋白表達(dá)的升高和金屬蛋白酶抑制劑合成增加，膠原的腎臟沉積增多，形成腎臟組織纖維化；另一方面通過(guò)促進(jìn)長(zhǎng)鏈脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC27A2表達(dá)增加脂肪酸攝取、同時(shí)抑制脂肪酸β氧化導(dǎo)致脂質(zhì)積累，從而對(duì)腎組織產(chǎn)生脂毒性，促使腎小管或腎間質(zhì)細(xì)胞去分化，進(jìn)而促使腎臟纖維化。陳立功課題組通過(guò)Slc27a2基因敲除小鼠發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠相比，Slc27a2基因敲除小鼠可以明顯緩解唑來(lái)膦酸導(dǎo)致的腎損傷；另外，研究發(fā)現(xiàn)，較之單一使用唑來(lái)膦酸組，野生型小鼠同時(shí)使用唑來(lái)膦酸和過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPARα) 激動(dòng)劑非諾貝特組也可以顯著緩解唑來(lái)膦酸導(dǎo)致的腎損傷，這在一定程度上為唑來(lái)膦酸毒副作用的治療提供了新的思路。

唑來(lái)膦酸誘導(dǎo)腎纖維化及毒性機(jī)制圖。

《毒理學(xué)檔案》（Archives of Toxicology）是毒理類(lèi)一區(qū)雜志。本研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、清華大學(xué)自主科研項(xiàng)目、重大新藥創(chuàng)制及清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心等經(jīng)費(fèi)支持。

原文鏈接：https://link.springer.com/article/10.1007/s00204-017-2048-0

供稿：藥學(xué)院  編輯：常松