清華頡偉研究組發(fā)文報(bào)道哺乳動(dòng)物著床前胚胎染色體三維結(jié)構(gòu)重編程過(guò)程

清華新聞網(wǎng)7月14日電 7月13日，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院頡偉研究組在《自然》期刊（Nature）上發(fā)表了題為《哺乳動(dòng)物早期胚胎發(fā)育過(guò)程中染色體三維結(jié)構(gòu)的親本特異重編程》（Allelic reprogramming of 3D chromatin architecture during early mammalian development）的研究論文，系統(tǒng)報(bào)道了哺乳動(dòng)物染色體三維結(jié)構(gòu)在著床前胚胎發(fā)育過(guò)程中的動(dòng)態(tài)重編程過(guò)程。

在真核生物中，線(xiàn)性DNA通過(guò)多層級(jí)地折疊以特定的三維結(jié)構(gòu)存在于細(xì)胞核中。近些年來(lái)，借助高通量測(cè)序染色體構(gòu)象捕獲（Hi-C）等染色質(zhì)三維結(jié)構(gòu)研究技術(shù)，科研人員獲得了不同物種多種類(lèi)型細(xì)胞的全基因組染色體三維結(jié)構(gòu)信息。研究過(guò)程中，人們發(fā)現(xiàn)了拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)域（TADs, topologically associated domain）作為染色體三維結(jié)構(gòu)的基本單位普遍存在于多個(gè)物種，而且這種結(jié)構(gòu)在不同細(xì)胞類(lèi)型甚至不同物種中非常保守。此外，染色質(zhì)可被分為兩類(lèi)大的區(qū)室結(jié)構(gòu)（Compartment A/B）。其中區(qū)室結(jié)構(gòu)A與染色質(zhì)開(kāi)放區(qū)域、高基因密度區(qū)域以及轉(zhuǎn)錄活躍區(qū)域有很好的相關(guān)性。而區(qū)室結(jié)構(gòu) B則經(jīng)常出現(xiàn)在異染色質(zhì)、基因荒漠（gene desert）和低轉(zhuǎn)錄區(qū)域。然而，由于細(xì)胞數(shù)量和實(shí)驗(yàn)手段的限制，染色體三維結(jié)構(gòu)在哺乳動(dòng)物早期胚胎發(fā)育過(guò)程中的動(dòng)態(tài)變化卻鮮為人知。

染色體三維結(jié)構(gòu)在小鼠早期胚胎發(fā)育過(guò)程中的重編程模型。

清華大學(xué)生命學(xué)院頡偉研究組通過(guò)優(yōu)化，開(kāi)發(fā)出了一套適用于極少量細(xì)胞的高通量測(cè)序染色體構(gòu)象捕獲技術(shù)（sisHi-C, small scale in situ Hi-C），并成功將其應(yīng)用于小鼠早期胚胎發(fā)育過(guò)程中染色體三維結(jié)構(gòu)的研究中，揭示了哺乳動(dòng)物受精前后染色體三維結(jié)構(gòu)的親本特異重編程過(guò)程。

在這一工作中，研究者發(fā)現(xiàn)，精子保留了經(jīng)典的染色體高級(jí)結(jié)構(gòu)包括拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)域（TADs）和區(qū)室結(jié)構(gòu)。相反，卵子（MII oocyte）染色體呈現(xiàn)出一種均一性結(jié)構(gòu)，并且缺乏拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)域（TADs）和區(qū)室結(jié)構(gòu)（compartment）。令人驚奇的是，在受精后，染色體的三維結(jié)構(gòu)迅速呈現(xiàn)為一種極其松散的狀態(tài)。研究人員同時(shí)發(fā)現(xiàn)，不同于普通細(xì)胞，在早期胚胎發(fā)育過(guò)程中染色體三維結(jié)構(gòu)的建立非常緩慢。這一過(guò)程表現(xiàn)為整個(gè)著床前發(fā)育過(guò)程拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)域（TADs）的逐漸鞏固以及染色體區(qū)室（compartment A/B）的逐漸隔離。此外，研究人員通過(guò)分別對(duì)來(lái)源于父本和母本的兩套基因組進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，在胚胎發(fā)育早期盡管原核已經(jīng)融合，兩套親本基因組在空間上仍然是保持部分分離狀態(tài)，而且在受精卵中二者的染色體區(qū)室結(jié)構(gòu)（compartment）顯著不同。這種親本基因組在空間上的分離和染色體區(qū)室結(jié)構(gòu)的差異直到8細(xì)胞階段仍然存在。最后，研究者發(fā)現(xiàn)在抑制合子基因組激活（ZGA，zygotic genome activation）的情況下，染色體三維結(jié)構(gòu)仍然能夠部分建立。綜上所述，頡偉研究組發(fā)現(xiàn)染色體的三維結(jié)構(gòu)在受精后首先呈現(xiàn)出一種極其松散的狀態(tài)，并在隨后的胚胎早期發(fā)育過(guò)程中逐步地以親本特異的方式建立和成熟。

清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院頡偉研究員為本文通訊作者。清華大學(xué)生命學(xué)院生命科學(xué)研究所聯(lián)合培養(yǎng)項(xiàng)目博士生杜振海為本文第一作者，清華大學(xué)生命學(xué)院生命科學(xué)研究所聯(lián)合培養(yǎng)項(xiàng)目畢業(yè)生鄭輝博士、北京大學(xué)前沿交叉學(xué)科研究院生命科學(xué)研究所聯(lián)合培養(yǎng)項(xiàng)目畢業(yè)生黃波博士和清華大學(xué)交叉信息學(xué)院碩士生馬瑞在該工作中做出了重要貢獻(xiàn)。清華大學(xué)生命學(xué)院生命科學(xué)研究所聯(lián)合培養(yǎng)項(xiàng)目畢業(yè)生吳婧怡博士和清華大學(xué)自動(dòng)化系博士生張祥林也參與了該課題。合作實(shí)驗(yàn)室和個(gè)人包括清華大學(xué)交叉信息學(xué)院曾堅(jiān)陽(yáng)研究組、清華大學(xué)自動(dòng)化系汪小我研究組、以及美國(guó)索爾克生物研究所（Salk Institute for Biological Studies）耶西·迪克遜 （Jesse Dixon）研究組等。課題得到了清華大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心和生物醫(yī)學(xué)測(cè)試中心基因測(cè)序平臺(tái)的大力協(xié)助和支持。該研究獲得了國(guó)家重點(diǎn)專(zhuān)項(xiàng)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃（973計(jì)劃）、國(guó)家自然科學(xué)基金、生命科學(xué)聯(lián)合中心、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院、清華大學(xué)信息科學(xué)與技術(shù)國(guó)家實(shí)驗(yàn)室學(xué)科交叉基金、北京市清華大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心的經(jīng)費(fèi)支持。

論文鏈接：

http://www.nature.com/nature/journal/v547/n7662/full/nature23263.html

供稿：生命學(xué)院 編輯：華山