清華醫(yī)學(xué)院祁海課題組發(fā)現(xiàn)抗體免疫應(yīng)答與“生發(fā)中心”調(diào)控新機(jī)制
清華新聞網(wǎng)4月14日電 4月13日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)研究所祁海教授課題組在《科學(xué)》（Science）期刊以在線(xiàn)長(zhǎng)文的形式發(fā)表了題為《Ephrin-B1調(diào)控生發(fā)中心T細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)區(qū)域與輔助功能》（“Ephrin-B1-mediated repulsion and signaling control germinal center T-cell territoriality and function”）的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)了一種維持抗體免疫應(yīng)答正常運(yùn)轉(zhuǎn)的新機(jī)制，有助于為抗艾滋病和針對(duì)其它病毒的抗體疫苗研發(fā)開(kāi)拓思路。
機(jī)體在感染病原后會(huì)產(chǎn)生抗體來(lái)進(jìn)行自我保護(hù)?？贵w的保護(hù)性強(qiáng)弱有別，而保護(hù)性強(qiáng)的抗體，比如抗艾滋病病毒的廣譜中和抗體，因?yàn)槟芘c病原更緊密地結(jié)合，從而更有效地促其降解并達(dá)到清除病原的目的。這種抗體，大多來(lái)自于被稱(chēng)為“生發(fā)中心”的淋巴組織。
目前，科學(xué)界還不能完全理解 “生發(fā)中心”的發(fā)生和運(yùn)轉(zhuǎn)機(jī)制，因而還無(wú)法通過(guò)疫苗誘使機(jī)體更快、更安全地產(chǎn)生保護(hù)性抗體。通過(guò)結(jié)合國(guó)際領(lǐng)先的在體動(dòng)態(tài)顯微觀(guān)察技術(shù)和小鼠模型研究，祁海團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)“生發(fā)中心”B細(xì)胞所表達(dá)的 Ephrin-B1分子是其中的關(guān)鍵。Ephrin 是一族神經(jīng)導(dǎo)向分子，在發(fā)育中影響神經(jīng)投射，但在免疫系統(tǒng)里的功能還不甚明了。
左圖是正常“生發(fā)中心”（藍(lán)色區(qū)域），其中含有適量T細(xì)胞（白線(xiàn)追蹤了它們的運(yùn)動(dòng)軌跡），能正常產(chǎn)生白介素-21；右圖顯示Ephrin-B1缺失的“生發(fā)中心”，其中有過(guò)量T細(xì)胞（白線(xiàn)密度增高），尤其是更多T細(xì)胞運(yùn)動(dòng)到“生發(fā)中心”邊界就返回而不是逃逸（紅色加粗軌跡），但白介素-21的產(chǎn)量下降。
在“生發(fā)中心”里，針對(duì)病原的B淋巴細(xì)胞聚集成團(tuán)，一種被稱(chēng)為濾泡輔助T細(xì)胞的幫手細(xì)胞被“招募”來(lái)協(xié)同工作，促使這些B細(xì)胞最終產(chǎn)生的抗體能“升級(jí)”成為保護(hù)性強(qiáng)的抗體類(lèi)別。幫手T細(xì)胞通過(guò)分泌一種叫白介素-21（IL-21）的細(xì)胞因子來(lái)輔助B細(xì)胞，需要被招募到“生發(fā)中心”里面來(lái)才能真正發(fā)揮作用。幫手細(xì)胞并非越多越好。過(guò)去的研究表明，“生發(fā)中心”里幫手T細(xì)胞如果太多，B細(xì)胞會(huì)傾向產(chǎn)生更多抗體，但一般都不是保護(hù)性最強(qiáng)的那種，反而可能因過(guò)度激活出錯(cuò)而產(chǎn)生對(duì)自身有害的抗體。
祁海團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)“生發(fā)中心”通過(guò) Ephrin-B1分子來(lái)確保幫手細(xì)胞的數(shù)目恰當(dāng)、輔助功能強(qiáng)大。他們發(fā)現(xiàn)，“生發(fā)中心”B細(xì)胞表面高表達(dá) Ephrin B1 分子，幫手T細(xì)胞上表達(dá)有 Ephbrin-B1的兩個(gè)受體EPHB4和EPHB6。已經(jīng)進(jìn)入“生發(fā)中心”里的幫手細(xì)胞，通過(guò)EPHB6感受到Ephrin-B1排斥它們的力量，這迫使它們向“生發(fā)中心”外面“逃逸”。有趣的是，在這些幫手細(xì)胞真能逃逸出去之前，Ephrin-B1 還通過(guò)EPHB4讓幫手細(xì)胞感受到一種必須不停產(chǎn)生 IL-21 的力量，使它們只要有一分鐘在“生發(fā)中心”里就得真做一分鐘的幫手。這樣，Ephrin-B1幫助“生發(fā)中心”實(shí)現(xiàn)了一箭雙雕。
但是，既然“生發(fā)中心”通過(guò)Ephrin-B1對(duì)幫手T細(xì)胞起排斥作用，這些T細(xì)胞又怎么會(huì)非跑進(jìn)去呢？答案其實(shí)很有趣：前人的結(jié)果發(fā)現(xiàn)有幾種被稱(chēng)為“趨化因子”的物質(zhì)，能在一定距離外就對(duì)T細(xì)胞產(chǎn)生指向“生發(fā)中心”的吸引作用。只要幫手T細(xì)胞沒(méi)有掙脫這種引力，它們就會(huì)沖回到“生發(fā)中心”里；而一旦沖了進(jìn)去，它們就又開(kāi)始了被Ephrin-B1排斥還不得不聽(tīng)命干活的勞碌命。幫手細(xì)胞這種奔波勞碌，恰恰是保證機(jī)體可以產(chǎn)生出最具保護(hù)性的抗體，同時(shí)又能盡量避免因過(guò)度激活而出錯(cuò)的前提。揭示出這一點(diǎn)，祁海團(tuán)隊(duì)的成果暗示Ephrin-B1可能作為相關(guān)藥物靶點(diǎn)，通過(guò)改進(jìn)疫苗來(lái)促進(jìn)機(jī)體更有效、安全地產(chǎn)生保護(hù)性抗體。
醫(yī)學(xué)院博士研究生呂佩紋、史長(zhǎng)明是論文的共同第一作者，祁海教授為論文的通訊作者。本項(xiàng)研究得到了科技部“973”計(jì)劃（項(xiàng)目號(hào)：2014CB542501）以及國(guó)家自然科學(xué)基金（資助號(hào)：81425011和81330070）的支持。祁海教授一直致力于研究抗體免疫應(yīng)答與“生發(fā)中心”反應(yīng)調(diào)控的分子機(jī)制，就該領(lǐng)域的前沿問(wèn)題在《自然》等高水平期刊已發(fā)表過(guò)數(shù)篇原著論文和綜述。
論文鏈接：
http://science.sciencemag.org/lookup/doi/10.1126/science.aai9264
延伸閱讀：
https://www.nature.com/nature/journal/v455/n7214/full/nature07345.html
https://www.nature.com/nature/journal/v496/n7446/full/nature12058.html
https://www.nature.com/nature/journal/v517/n7533/full/nature13803.html
https://www.nature.com/nri/journal/v16/n10/full/nri.2016.94.html
供稿：醫(yī)學(xué)院 編輯：華山？
