清華生命學(xué)院管吉松研究組發(fā)文揭示腦中長(zhǎng)期記憶的保護(hù)機(jī)制
清華新聞網(wǎng)3月28日電 3月27日，清華大學(xué)生命學(xué)院研究員管吉松研究組在《自然·神經(jīng)科學(xué)》（Nature Neuroscience）在線(xiàn)發(fā)表了題為“神經(jīng)活動(dòng)誘發(fā)的組蛋白修飾調(diào)控Neurexin-1分子剪切并介導(dǎo)了記憶的保護(hù)”（“Activity-induced histone modifications govern Neurexin-1 splicing and memory preservation”)的研究論文。研究組的工作獨(dú)立在分子機(jī)制層面揭示了哺乳動(dòng)物腦中記憶保護(hù)機(jī)制這個(gè)困擾研究界多年的難題。腦內(nèi)的神經(jīng)元具有很高的可塑性，即外界信息誘發(fā)的神經(jīng)活動(dòng)會(huì)觸發(fā)腦中神經(jīng)環(huán)路的改變，從而在腦內(nèi)留下記憶印跡，并修改之前的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)存儲(chǔ)信息。這樣，腦中存儲(chǔ)的信息就會(huì)常常受到外界新信息輸入的修改，并漸漸丟失。有趣的是，對(duì)于某些重要的記憶的內(nèi)容，腦似乎會(huì)產(chǎn)生一個(gè)“寫(xiě)保護(hù)”機(jī)制，使得長(zhǎng)期記憶不被丟失。管吉松研究組發(fā)現(xiàn)了學(xué)習(xí)后記憶印跡相關(guān)神經(jīng)元的活動(dòng)會(huì)引起的表觀(guān)遺傳修飾，從而在記憶相關(guān)神經(jīng)元中留下長(zhǎng)期印跡。這種表觀(guān)遺傳改變會(huì)通過(guò)調(diào)控突觸蛋白的可變剪體，直接調(diào)節(jié)記憶相關(guān)神經(jīng)元的可塑性和連接能力，從而保證長(zhǎng)時(shí)程記憶的穩(wěn)定性。
普通硬盤(pán)的寫(xiě)保護(hù)機(jī)制。
記憶是外界刺激通過(guò)改變腦內(nèi)神經(jīng)元的連接得以存儲(chǔ)的。然而，用于存儲(chǔ)長(zhǎng)時(shí)程記憶的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)卻不受外界刺激的影響能夠穩(wěn)定的存在，其背后的機(jī)制尚不清楚。過(guò)去的研究表明表觀(guān)遺傳修飾參與調(diào)控了記憶的形成（encoding），鞏固（consolidation）和再鞏固（re-consolidation）。此外，表觀(guān)遺傳修飾被報(bào)道通過(guò)抑制記憶環(huán)路的可塑性來(lái)保持創(chuàng)傷記憶的回憶強(qiáng)度。研究組的研究生丁歆璐、柳三雄通過(guò)細(xì)胞分選，分離了少量小鼠海馬齒狀回中的記憶相關(guān)細(xì)胞。從學(xué)習(xí)后的海馬細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元活動(dòng)能夠在24小時(shí)后引起長(zhǎng)時(shí)間維持的組蛋白修飾。這種表觀(guān)遺傳修飾是一種較為穩(wěn)定的標(biāo)記，它使得一些基因組特定位點(diǎn)的選擇性剪切體發(fā)生長(zhǎng)期改變，從而抑制了被激活神經(jīng)元的突觸連接，保護(hù)了記憶網(wǎng)絡(luò)中存儲(chǔ)的記憶。
學(xué)習(xí)后小鼠海馬齒狀回中記憶相關(guān)細(xì)胞內(nèi)主動(dòng)發(fā)生的記憶保護(hù)機(jī)制。
在清華大學(xué)生命學(xué)院、醫(yī)學(xué)院的多個(gè)實(shí)驗(yàn)室的幫助下，研究者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了從神經(jīng)元激活到膜蛋白剪切體變化的細(xì)胞信號(hào)通路。他們的研究揭示了神經(jīng)元活動(dòng)會(huì)激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）通路，從而磷酸化DNA的結(jié)合蛋白p66α。結(jié)合在神經(jīng)軸突連接素1（Nrxn1） 可變剪接位點(diǎn)4的p66α蛋白在磷酸化后招募了表觀(guān)遺傳調(diào)控因子HDAC2(組蛋白去乙?；?)和Suv39h1，并建立了抑制性的組蛋白修飾。這個(gè)組蛋白微環(huán)境會(huì)通過(guò)對(duì)轉(zhuǎn)錄過(guò)程中耦聯(lián)的RNA剪接過(guò)程進(jìn)行調(diào)控，從而形成穩(wěn)定的新剪切異構(gòu)體蛋白。當(dāng)人為干預(yù)這個(gè)細(xì)胞過(guò)程（Suv39h1基因敲除小鼠），使得神經(jīng)元活動(dòng)誘發(fā)的表觀(guān)修飾印跡消失時(shí)，小鼠已經(jīng)形成的記憶的穩(wěn)定性下降，容易被新的學(xué)習(xí)內(nèi)容覆蓋。
這項(xiàng)研究指出了腦中長(zhǎng)期記憶保護(hù)的新機(jī)制，為治療伴隨則記憶喪失的阿爾茨海默癥，以及伴隨著頑固性創(chuàng)傷記憶的創(chuàng)傷后應(yīng)激綜合癥（PTSD）等腦疾病提供了全新的藥物開(kāi)發(fā)思路。同時(shí)，該研究首次揭示了生物神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在瞬時(shí)突觸可塑性調(diào)節(jié)之外的中長(zhǎng)期調(diào)控現(xiàn)象，為具有記憶的新型類(lèi)腦計(jì)算神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法的改進(jìn)提供了新的思路與生物學(xué)證據(jù)。
論文的通訊作者管吉松是清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院研究員。清華大學(xué)生命科學(xué)院聯(lián)合培養(yǎng)博士研究生項(xiàng)目2012級(jí)直博生丁歆璐和生命學(xué)院11級(jí)直博生柳三雄為共同第一作者。管吉松研究組同時(shí)隸屬于清華大學(xué)國(guó)際數(shù)據(jù)集團(tuán)／麥戈文腦研究所與清華大學(xué)類(lèi)腦計(jì)算研究中心。清華大學(xué)生命學(xué)院頡偉研究組、吳嘉煒研究組和醫(yī)學(xué)院賈怡昌研究組等提供了大量的幫助。課題得到了清華大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，細(xì)胞生物平臺(tái)，蛋白質(zhì)化學(xué)平臺(tái)的大力協(xié)助和支持。該研究工作得到了科技部重大基礎(chǔ)研究項(xiàng)目“遺忘的機(jī)制研究”的支持。同時(shí)，部分研究?jī)?nèi)容受到國(guó)家自然科學(xué)基金委面上項(xiàng)目、北京市科技委“科技新星”項(xiàng)目、清華大學(xué)類(lèi)腦計(jì)算研究中心預(yù)研經(jīng)費(fèi)等的支持。
論文連接：
http://www.nature.com/neuro/index.html
http://www.nature.com/neuro/journal/vaop/ncurrent/full/nn.4536.html
供稿：生命學(xué)院 編輯：華山
