雷錦志：從計(jì)算數(shù)學(xué)的角度研究癌癥
來(lái)源：《中國(guó)科學(xué)報(bào)》2017-02-27 彭科峰
如果能通過(guò)我們的深入研究建立起對(duì)癌癥演變過(guò)程更加完善的模型，我覺(jué)得對(duì)于癌癥的早期診斷和治療還是會(huì)有幫助的。
談到治療和研究癌癥，你會(huì)想到什么？是醫(yī)生手中的手術(shù)刀？還是醫(yī)藥學(xué)家研發(fā)的特效藥？
很多人沒(méi)有想到的是，看似一門(mén)基礎(chǔ)學(xué)科的數(shù)學(xué)，其實(shí)對(duì)研究癌癥的機(jī)理大有幫助。早在2007年，美國(guó)知名癌癥學(xué)家羅伯特·溫伯格就提出了“用數(shù)學(xué)處理癌癥問(wèn)題”。在他看來(lái)，癌癥的發(fā)生發(fā)展過(guò)程太過(guò)復(fù)雜，借助數(shù)學(xué)模型可以幫助生物學(xué)家更好地了解影響癌癥演變過(guò)程的各種調(diào)控作用之間的關(guān)系，并對(duì)復(fù)雜的生物現(xiàn)象提出更加合理的解釋。
清華大學(xué)周培源應(yīng)用數(shù)學(xué)研究中心雷錦志副研究員，就是國(guó)內(nèi)少有的沿著羅伯特·溫伯格的思路，從事計(jì)算系統(tǒng)生物學(xué)研究，用數(shù)學(xué)研究癌癥的學(xué)者。在他看來(lái)，“國(guó)外的計(jì)算系統(tǒng)生物學(xué)研究已經(jīng)如火如荼，國(guó)內(nèi)亟待在這方面加強(qiáng)研究。”
從數(shù)學(xué)到生物
數(shù)學(xué)，科學(xué)研究中最基礎(chǔ)的一門(mén)學(xué)科。它是很多學(xué)科的基礎(chǔ)，是描述科學(xué)的語(yǔ)言，也和諸多學(xué)科有著千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系。
最開(kāi)始，雷錦志是一名純粹的數(shù)學(xué)工作者。彼時(shí)，他在北京航空航天大學(xué)從事應(yīng)用數(shù)學(xué)研究獲得博士學(xué)位，然后在清華大學(xué)數(shù)學(xué)科學(xué)系做博士后。隨著研究的深入，他開(kāi)始感覺(jué)有些困惑，“純數(shù)學(xué)的研究強(qiáng)調(diào)內(nèi)在的邏輯關(guān)系，這種對(duì)邏輯的嚴(yán)格要求有時(shí)會(huì)阻礙數(shù)學(xué)作為科學(xué)語(yǔ)言在實(shí)際問(wèn)題中的應(yīng)用，而且也限制了純數(shù)學(xué)的研究范圍。我希望能把數(shù)學(xué)應(yīng)用到更加具體的學(xué)科研究中。”
選擇系統(tǒng)生物學(xué)，與著名應(yīng)用數(shù)學(xué)大家林家翹先生有關(guān)。系統(tǒng)生物學(xué)是研究生物系統(tǒng)組成成分的構(gòu)成與相互關(guān)系的結(jié)構(gòu)、動(dòng)態(tài)與發(fā)生，以系統(tǒng)論、建模、實(shí)驗(yàn)和計(jì)算方法等的整合研究來(lái)對(duì)生命科學(xué)問(wèn)題進(jìn)行研究的新興綜合學(xué)科。
2002年，林家翹回到母校清華大學(xué)，為了推進(jìn)清華大學(xué)應(yīng)用數(shù)學(xué)研究，林先生在清華主持創(chuàng)立了“周培源應(yīng)用數(shù)學(xué)研究中心”，倡導(dǎo)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)折疊問(wèn)題的理論研究。
“林先生說(shuō)，二十世紀(jì)的應(yīng)用數(shù)學(xué)研究物理，二十一世紀(jì)的應(yīng)用數(shù)學(xué)應(yīng)該研究生物。”雷錦志說(shuō)，正是由于林家翹先生的號(hào)召，他決定走上數(shù)學(xué)和生物學(xué)相結(jié)合的道路。
數(shù)學(xué)研究癌癥大有可為
那么，數(shù)學(xué)到底和治療癌癥有哪些關(guān)系呢？
“系統(tǒng)生物學(xué)的核心是生物學(xué)的系統(tǒng)論與計(jì)算生物學(xué)模型的建立。”雷錦志介紹，以往對(duì)癌癥發(fā)生機(jī)制的研究主要是從生物學(xué)的角度來(lái)發(fā)現(xiàn)一些現(xiàn)象，缺乏對(duì)現(xiàn)象的總結(jié)和背后機(jī)理的研究。系統(tǒng)生物學(xué)就是要從癌癥發(fā)生的機(jī)制方面進(jìn)行深入研究，“我們不但要能發(fā)現(xiàn)癌癥在諸多階段的一些現(xiàn)象，還要解釋現(xiàn)象背后的原因，根據(jù)我們所觀(guān)察到的離散的現(xiàn)象建立起動(dòng)態(tài)的演變過(guò)程。這就需要定量和動(dòng)態(tài)的思路來(lái)思考，需要很強(qiáng)的邏輯能力。”而邏輯和模型正是數(shù)學(xué)的特長(zhǎng)。
“數(shù)學(xué)是一門(mén)非常強(qiáng)調(diào)邏輯和理論的學(xué)科，我們就是試圖建立各種計(jì)算模型，通過(guò)模型并結(jié)合實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)研究和預(yù)測(cè)癌癥發(fā)生發(fā)展的過(guò)程。”雷錦志說(shuō)，癌癥的發(fā)生原因很復(fù)雜，過(guò)去有很多發(fā)現(xiàn)從表面看上去很矛盾，但“如果用數(shù)學(xué)的思維，從更加深層次的角度去建立模型，或許就能獲得統(tǒng)一的解釋。”
“對(duì)我個(gè)人而言，我試圖從數(shù)學(xué)的角度，來(lái)理解癌癥發(fā)生發(fā)展的全過(guò)程，這是一個(gè)相當(dāng)復(fù)雜的工作，需要閱讀大量的癌癥研究的論文和對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合提煉，從中尋找其共性，建立合理的數(shù)學(xué)模型。”雷錦志指出，他的工作也往往遭遇別人的誤解。
“數(shù)學(xué)怎么研究癌癥？大家關(guān)注的是，你能不能幫助我治療癌癥。我認(rèn)為，癌癥有其特異性，我畢竟不是醫(yī)生，現(xiàn)在還不能將自己的成果用于直接治療癌癥。但是，如果能通過(guò)我們的深入研究建立起對(duì)癌癥演變過(guò)程更加完善的模型，我覺(jué)得對(duì)于癌癥的早期診斷和治療還是會(huì)有幫助的。”雷錦志說(shuō)。
亟待更多支持
從數(shù)學(xué)轉(zhuǎn)到生物學(xué)，雷錦志已經(jīng)在這條路上進(jìn)行了七八年的深入研究。在國(guó)家自然科學(xué)基金的大力支持下，他也取得了一些令人矚目的成果。比如，2014年，他在成體干細(xì)胞再生的基因與表觀(guān)遺傳調(diào)控交叉作用的數(shù)學(xué)模型研究方面取得的成果得到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的高度評(píng)價(jià)。
成體干細(xì)胞存在于人體內(nèi)各種可以自我更新的組織器官中，通過(guò)自我增生、死亡和分化維持組織的正常生理功能，但是其調(diào)控機(jī)制還不清楚。
雷錦志和合作者提出，組織干細(xì)胞在自我更新和分化調(diào)控中不僅要維持細(xì)胞數(shù)量的穩(wěn)定，還要保證組織中不同干細(xì)胞類(lèi)型（表觀(guān)遺傳態(tài)）所占比例（即表觀(guān)遺傳態(tài)的分布）的恒定。此外，雷錦志還提出局部最優(yōu)假設(shè)，即假設(shè)經(jīng)過(guò)進(jìn)化過(guò)程的選擇所形成的機(jī)體調(diào)控機(jī)制使得對(duì)細(xì)胞的分裂、死亡和分化的調(diào)控可以保證組織的整體生理功能達(dá)到局部最優(yōu)。根據(jù)這一觀(guān)點(diǎn)所建立的數(shù)學(xué)模型體現(xiàn)了干細(xì)胞再生調(diào)控中基因型與表觀(guān)遺傳型調(diào)控之間的交叉耦合，體現(xiàn)了生物過(guò)程中局部與整體、短期與長(zhǎng)期目標(biāo)之間的相互關(guān)聯(lián)。此外，通過(guò)這個(gè)數(shù)學(xué)模型的研究也體現(xiàn)了表觀(guān)遺傳調(diào)控對(duì)于維持體內(nèi)微環(huán)境組分平衡的重要性。
這一理論框架為研究具體類(lèi)型的干細(xì)胞增殖與分化調(diào)控提出了新的研究思路。美國(guó)加州大學(xué)圣克魯茲分校的馬克·蒙哥教授認(rèn)為，這一工作為應(yīng)用數(shù)學(xué)家提出了新的生物系統(tǒng)的建模方向，并可能為生物學(xué)家對(duì)群體動(dòng)力學(xué)和干細(xì)胞的研究開(kāi)創(chuàng)新的研究思路。
對(duì)于計(jì)算系統(tǒng)生物學(xué)未來(lái)的發(fā)展，雷錦志表示充滿(mǎn)信心。但他也指出，系統(tǒng)生物學(xué)在國(guó)外發(fā)展很熱，在國(guó)內(nèi)發(fā)展還是相對(duì)滯后的。這有很多方面的原因。“比如認(rèn)可度不夠、交叉學(xué)科的研究難度大、研究者過(guò)于分散、對(duì)學(xué)生的培養(yǎng)周期長(zhǎng)等。”
他進(jìn)一步指出，計(jì)算系統(tǒng)生物學(xué)的重點(diǎn)不在計(jì)算，而在于定量模型的建立。只有對(duì)生物問(wèn)題進(jìn)行合理定量化和建立模型，才知道要算什么，才能很好地回答生物學(xué)問(wèn)題。而為了建立好的數(shù)學(xué)模型，只有數(shù)學(xué)物理知識(shí)或者只有生物學(xué)知識(shí)是不夠的，必須同時(shí)掌握生物學(xué)和定量科學(xué)的知識(shí)，通過(guò)跨學(xué)科的合作來(lái)進(jìn)行科學(xué)研究。只有這樣才能準(zhǔn)確地提出生物學(xué)的問(wèn)題，并且很好地把生物學(xué)問(wèn)題轉(zhuǎn)化成定量的計(jì)算（或者分析）的問(wèn)題。因此，國(guó)內(nèi)需要加大在該領(lǐng)域人才的培養(yǎng)，“在精準(zhǔn)醫(yī)療的時(shí)代，系統(tǒng)生物學(xué)的研究應(yīng)該得到更大的重視和更多的支持。”
編輯：華山
