清華醫(yī)學(xué)院林欣課題組發(fā)文闡述JNK1基因負(fù)調(diào)控抗真菌免疫反應(yīng)的分子機(jī)制

清華新聞網(wǎng)2月20日電 真菌感染是造成臨床免疫功能低下和缺陷病人死亡的重要原因，目前臨床可用的抗真菌藥物僅有康唑類(lèi)等少數(shù)幾種，且較易產(chǎn)生耐藥性。激活和增強(qiáng)宿主固有免疫反應(yīng)來(lái)抵抗真菌感染將為臨床治療提供一個(gè)新的途徑。免疫細(xì)胞表面的模式識(shí)別受體 (PRR) 可識(shí)別病原微生物所特有的保守分子模式(PAMP)引起一系列免疫反應(yīng)，而C型凝集素受體(C-type lectin Receptor)在抗真菌免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。之前的研究發(fā)現(xiàn)Dectin-1、-2、-3等C型凝集素受體可識(shí)別真菌表面的α甘露聚糖和β葡聚糖激活NF-κB依賴(lài)的促炎信號(hào)來(lái)介導(dǎo)機(jī)體抵御真菌感染，而其它C型凝集素受體在真菌感染免疫反應(yīng)中的作用機(jī)制尚不明確。 

JNK1通過(guò)C型凝集素受體CD23負(fù)調(diào)控抗真菌免疫反應(yīng)的分子機(jī)制模型。

清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院林欣實(shí)驗(yàn)室在近日在《自然 醫(yī)學(xué)》雜志上在線(xiàn)發(fā)表題為《JNK1通過(guò)抑制C型凝集素受體CD23負(fù)調(diào)控抗真菌天然免疫反應(yīng)》(JNK1 negatively controls antifungal innate immunity by suppressing CD23 expression)的學(xué)術(shù)論文中發(fā)現(xiàn)，JNK1基因敲除小鼠在臨床上最為常見(jiàn)的深部真菌感染、白色念珠菌感染后，其生存率相對(duì)于野生型對(duì)照小鼠明顯增加，同時(shí)在野生型小鼠中應(yīng)用JNK抑制劑后小鼠對(duì)于深部真菌感染的生存率也顯著增加。其具體機(jī)制為，巨噬細(xì)胞表面C型凝集素受體Dectin-1識(shí)別酵母態(tài)的真菌，激活胞內(nèi)NF-κB、NFAT等信號(hào)；當(dāng)JNK1基因敲除或表達(dá)被被抑制情況下，轉(zhuǎn)錄因子NFATc1活性增強(qiáng)，NFATc1可結(jié)合到C型凝集素受體CD23的啟動(dòng)子區(qū)顯著上調(diào)其表達(dá)；高表達(dá)的CD23可以識(shí)別真菌細(xì)胞壁表面成分α甘露聚糖和β葡聚糖，并介導(dǎo)巨噬細(xì)胞分泌更多的一氧化氮來(lái)殺傷真菌。重要的是，兩種JNK抑制劑SP600125和JNK-IN-8在動(dòng)物模型和細(xì)胞水平都顯示出了良好的抗真菌感染治療效果。這些發(fā)現(xiàn)首次從分子和動(dòng)物機(jī)體水平明確揭示了JNK1負(fù)調(diào)控抗真菌感染的作用機(jī)制，揭示了JNK1可作為一個(gè)潛在的“藥物靶點(diǎn)”，通過(guò)抑制JNK1的功能來(lái)增強(qiáng)機(jī)體抗真菌的天然免疫反應(yīng)用于臨床深部真菌感染的治療。

該項(xiàng)研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金委、清華北大生命聯(lián)合中心和清華大學(xué)免疫學(xué)研究所經(jīng)費(fèi)支持，林欣教授和趙學(xué)強(qiáng)副研究員為本文的通訊作者，林欣課題組的趙學(xué)強(qiáng)副研究員和博士研究生郭亞慧是本文的共同第一作者；同時(shí)林欣課題組還就抗真菌治療提交了題為“JNK抑制劑在制備藥物中的用途”的專(zhuān)利申請(qǐng)，并已獲得專(zhuān)利局的受理。

論文鏈接：

http://www.nature.com/nm/journal/vaop/ncurrent/full/nm.4260.html

供稿：醫(yī)學(xué)院 編輯：李華山