清華大學(xué)頡偉那潔研究組設(shè)計(jì)新型技術(shù)

揭示組蛋白修飾代間遺傳及重編程的模式和分子機(jī)理

清華新聞網(wǎng)9月22日電 2016年9月15日，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院頡偉和醫(yī)學(xué)院那潔研究組在《自然》雜志（Nature）上發(fā)表題為《哺乳動(dòng)物早期發(fā)育中組蛋白修飾H3K4me3的親本特異重編程》（Allelic reprogramming of the histone modification H3K4me3 in early mammalian development）的研究論文。隨后，頡偉研究組9月16日在《分子細(xì)胞》雜志（Molecular Cell）發(fā)表研究論文《組蛋白修飾重編程重塑表觀(guān)記憶》（Resetting Epigenetic Memory by Reprogramming of Histone Modifications in Mammals）。兩篇論文在世界上首次報(bào)道了哺乳動(dòng)物組蛋白修飾是如何從親代傳遞到子代的，以及早期胚胎發(fā)育中組蛋白修飾遺傳和重編程的模式和分子機(jī)制。

在哺乳動(dòng)物遺傳過(guò)程中，遺傳物質(zhì)DNA作為染色質(zhì)的主要組成部分將從親代傳至子代。除DNA之外，染色質(zhì)上攜帶的其他信息物質(zhì)如DNA甲基化和組蛋白修飾等也存在代間遺傳的可能。這些信息被稱(chēng)為 “表觀(guān)遺傳（Epigenetics）”信息。在之前的研究中，DNA甲基化已經(jīng)被證實(shí)能夠部分從親代的生殖細(xì)胞遺傳至子代胚胎中并對(duì)子代發(fā)育起到至關(guān)重要的作用。組蛋白修飾是表觀(guān)遺傳信息的重要載體和生命活動(dòng)的重要調(diào)控因子。然而，由于實(shí)驗(yàn)材料和實(shí)驗(yàn)手段的限制，組蛋白修飾是否能夠從親代傳遞到子代，以及如何傳遞仍是表觀(guān)遺傳學(xué)領(lǐng)域長(zhǎng)久以來(lái)懸而未決的問(wèn)題。清華大學(xué)頡偉組通過(guò)優(yōu)化傳統(tǒng)染色質(zhì)免疫共沉淀（ChIP）技術(shù)，結(jié)合新型的DNA建庫(kù)技術(shù)(TELP)，開(kāi)發(fā)出了一套適用于極低細(xì)胞量研究組蛋白修飾的新型技術(shù)（STAR ChIP-seq），并成功將其應(yīng)用在小鼠早期胚胎發(fā)育的研究中，揭示了組蛋白修飾在受精前后遺傳和重編程的模式和分子調(diào)控機(jī)制。

圖1H3K4me3從配子到子代的重編程過(guò)程。

在《自然》論文中，研究人員主要報(bào)道了STAR ChIP-seq技術(shù)的開(kāi)發(fā)以及利用STAR ChIP-seq研究組蛋白修飾H3K4me3從親代到子代的遺傳模式。研究者發(fā)現(xiàn)，在受精卵中，精子來(lái)源的絕大部分H3K4me3可能會(huì)被擦除。令人驚奇的是，研究人員意外發(fā)現(xiàn)在成熟的卵細(xì)胞中H3K4me3展現(xiàn)出了一種完全不同于以往任何一種細(xì)胞中的富集模式(non-canonical H3K4me3, or ncH3K4me3)。這種非經(jīng)典H3K4me3大量出現(xiàn)在非基因區(qū)（intergenic region）。卵子中的這種特殊組蛋白修飾模式在受精后被暫時(shí)的保留了下來(lái)。在二細(xì)胞晚期階段，隨著胚胎早期發(fā)育的重要事件—合子基因組激活—的發(fā)生，這些來(lái)自母本的H3K4me3會(huì)被迅速的擦除。取而代之的是在來(lái)自雙親的基因組上同時(shí)建立新的經(jīng)典的H3K4me3模式。最后，研究人員進(jìn)一步探索了ncH3K4me3在卵細(xì)胞中的功能并發(fā)現(xiàn)與經(jīng)典H3K4me3參與基因激活相反，ncH3K4me3可能對(duì)卵子的基因組沉默是必需的。

圖2 H3K27me3在小鼠早期胚胎發(fā)育過(guò)程中的動(dòng)態(tài)調(diào)控圖譜。

在《分子細(xì)胞》論文的工作中，研究人員研究了另外一種重要的組蛋白修飾H3K27me3。與H3K4me3類(lèi)似，精子上的H3K27me3受精后被全基因組范圍內(nèi)擦除。令人驚訝的是，卵子中的H3K27me3則是有選擇性的被保留到了受精卵中。其中，在發(fā)育相關(guān)基因的啟動(dòng)子區(qū)域的H3K27me3會(huì)在受精后快速的被特意擦除，而非啟動(dòng)子區(qū)的H3K27me3則被保留了下來(lái)。這個(gè)結(jié)果表明啟動(dòng)子區(qū)的H3K27me3作為一種表觀(guān)遺傳記憶分子在受精后被從父母雙方基因組上擦除。子代的胚胎到晚期（植入后胚胎）才開(kāi)始重新建立表觀(guān)遺傳標(biāo)記。這些結(jié)果呈現(xiàn)出一種與H3K4me3不完全相同的遺傳和重編程模式。綜上所述，以上兩個(gè)研究工作首次闡述了組蛋白修飾是如何從親代傳遞到子代的，并且證明早期胚胎具有非常獨(dú)特的表觀(guān)調(diào)控機(jī)制和模式。

《自然》論文清華大學(xué)生命學(xué)院頡偉研究員和醫(yī)學(xué)院的那潔研究員為共同通訊作者。清華大學(xué)生命學(xué)院直博生張冰潔、生命學(xué)院CLS項(xiàng)目博士生鄭輝、北京大學(xué)前沿交叉學(xué)科研究院CLS項(xiàng)目博士生黃波和清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院直博生李文治為共同第一作者。合作實(shí)驗(yàn)室包括新加坡科技研究局、新加坡臨床科學(xué)研究院的徐豐組、同濟(jì)大學(xué)高紹榮組、清華大學(xué)孟安明研究組和紀(jì)家葵研究組?！斗肿蛹?xì)胞》論文清華大學(xué)生命學(xué)院頡偉研究員為通訊作者，清華大學(xué)生命學(xué)院CLS項(xiàng)目博士生鄭輝、北京大學(xué)前沿交叉學(xué)科研究院CLS項(xiàng)目博士生黃波和清華大學(xué)生命學(xué)院直博生張冰潔為論文共同第一作者。合作實(shí)驗(yàn)室包括新加坡科技研究局、新加坡臨床科學(xué)研究院的徐豐組。課題得到了清華大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心、生物醫(yī)學(xué)測(cè)試中心基因測(cè)序平臺(tái)、生物計(jì)算平臺(tái)的大力協(xié)助和支持。該研究獲得了國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃（973計(jì)劃）、國(guó)家自然科學(xué)基金委優(yōu)秀青年基金以及生命科學(xué)聯(lián)合中心的經(jīng)費(fèi)支持。

論文鏈接：

http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature19361.html

http://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(16)30479-8

編輯：悸寔 華山