醫(yī)學(xué)院高衛(wèi)平研究組在《先進(jìn)材料》上報(bào)道提高蛋白質(zhì)藥代和藥效的新方法
清華新聞網(wǎng)10月28日電 日前，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程系高衛(wèi)平研究組在材料科學(xué)國(guó)際知名期刊《先進(jìn)材料》（Advanced Materials）上在線(xiàn)發(fā)表了題為《干擾素a融合類(lèi)彈性蛋白多肽提高藥代、腫瘤富集及抗腫瘤功效》（Enhancing pharmacokinetics, tumor accumulation, and antitumor efficacy by elastin-like polypeptide fusion of interferon alpha）的學(xué)術(shù)論文，在國(guó)際上率先提出了一種新型、通用、簡(jiǎn)單、高效的類(lèi)彈性蛋白多肽融合方法（elastin-like polypeptide fusion, ELPfusion）用于精準(zhǔn)設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)-高分子偶聯(lián)物，通過(guò)該法所制備的干擾素a-ELP融合蛋白（IFN-ELP）具有產(chǎn)率高、成本低、生物活性保持好以及藥代和藥效顯著提高等優(yōu)勢(shì)。高衛(wèi)平研究員為本文的通訊作者，博士生胡瑾為第一作者。
圖1 通過(guò)ELPfusion方法精準(zhǔn)設(shè)計(jì)IFN-ELP
近年來(lái)，生物學(xué)和化學(xué)生物學(xué)的快速發(fā)展極大地推動(dòng)了蛋白質(zhì)藥物的研發(fā)，越來(lái)越多的蛋白質(zhì)藥物被FDA批準(zhǔn)用于疾病的治療。與小分子藥物相比，蛋白質(zhì)藥物具有高特異性和高活性等優(yōu)點(diǎn)。但是，大多數(shù)蛋白質(zhì)藥物在體內(nèi)的循環(huán)半衰期短，需要頻繁、大劑量靜脈給藥（經(jīng)常每天一次），副作用大，給病人帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，病人依從性差。一個(gè)重要實(shí)例是干擾素a（IFN-a），目前在臨床上廣泛用于治療病毒性疾?。ㄒ腋?、丙肝及生殖器疣等）和癌癥（黑色素瘤、淋巴癌、腎癌、毛細(xì)胞白血病等），但是它的循環(huán)半衰期較短（4-8小時(shí)），需要每天或一周三次大劑量給藥，副作用較大，治療效果差。
用聚乙二醇（PEG）修飾蛋白質(zhì)藥物（PEGylation）或用人源白蛋白（HSA）融合蛋白質(zhì)藥物（Albufusion）是提高蛋白質(zhì)藥代的常用方法，但是具有明顯的缺點(diǎn)，如：產(chǎn)物的生物活性大幅度降低；生產(chǎn)工藝復(fù)雜；產(chǎn)率低；成本高等。因此，如何提高蛋白質(zhì)藥代和藥效是一個(gè)極具挑戰(zhàn)性的生物醫(yī)藥問(wèn)題。
高衛(wèi)平研究組創(chuàng)造性地通過(guò)基因工程技術(shù)將ELP與IFN-a融合，使用大腸桿菌、制備出IFN-ELP融合蛋白，產(chǎn)率高，成本低，并且較好地保持了IFN-a的生物活性（41%）。IFN-ELP的半衰期是IFN-a的28倍，在腫瘤中的濃度高達(dá)IFN-a的66倍。小鼠腫瘤模型上的藥效測(cè)試表明，IFN-ELP幾乎完全抑制了腫瘤的生長(zhǎng)，而IFN-a僅能輕微地抑制腫瘤的生長(zhǎng)（圖2a，2c）。IFN-a對(duì)照組中小鼠的中值存活率僅為42天，但是IFN-ELP治療組中小鼠的中值存活率明顯延長(zhǎng)至87天（圖2b）。這些研究結(jié)果初步表明，ELPfusion有望替代PEGylation和Albufusion等現(xiàn)有方法成為提高蛋白質(zhì)藥代和藥效的新方法，通過(guò)該方法可以研發(fā)出更多更好的創(chuàng)新生物藥物用于癌癥、肝炎等重大疾病的治療。
圖2 (a) 腫瘤生長(zhǎng)抑制率；(b) 小鼠存活率；(c) 小鼠腫瘤生長(zhǎng)實(shí)物圖
高衛(wèi)平研究組的主要研究方向是生物材料與納米醫(yī)學(xué)，研究重點(diǎn)之一是設(shè)計(jì)合成下一代蛋白質(zhì)偶聯(lián)物（protein conjugates）用于疾病的診斷與治療。該研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金面上（21274043）和重點(diǎn)項(xiàng)目（21534006）的資助。
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http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.201503440/abstract;jsessionid=679FC742D414F816F0C5E25A31E60E83.f02t03
供稿：醫(yī)學(xué)院 學(xué)生編輯：常 松
