發(fā)現(xiàn)信號(hào)通路
揭示肝臟脂代謝紊亂重要分子機(jī)制
來(lái)源：中國(guó)科學(xué)報(bào) 2015-7-14 彭科峰
記者日前從國(guó)家自然科學(xué)基金委獲悉，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院王一國(guó)研究組發(fā)現(xiàn)了環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）的轉(zhuǎn)錄激活因子（CRTC2）調(diào)控脂代謝的信號(hào)通路，從而揭示了代謝性疾病中肝臟脂代謝紊亂的重要分子機(jī)制。相關(guān)成果發(fā)表于《自然》雜志。
在肥胖、糖尿病以及脂肪肝患者體內(nèi)，脂合成代謝的增強(qiáng)是引起甘油三酯在肝臟內(nèi)異常堆積的主要原因之一。SREBP1是調(diào)控脂合成的重要轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，其合成后以非活性前體的形式存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。當(dāng)胰島素信號(hào)通路激活后，SREBP1以依賴(lài)于COPII的方式從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)到高爾基體，并在高爾基體受蛋白酶加工剪切。成熟后的N-SREBP1進(jìn)入細(xì)胞核，誘導(dǎo)脂合成相關(guān)基因的表達(dá)。盡管研究人員對(duì)SREBP1調(diào)控脂代謝的作用有了相當(dāng)多的認(rèn)識(shí)和理解，但對(duì)代謝性疾病中SREBP1活性增強(qiáng)的分子機(jī)制一直不清楚。
王一國(guó)研究組通過(guò)對(duì)CRTC2基因敲除小鼠脂肪肝表型和機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，CRTC2通過(guò)在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)與Sec23A競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合Sec31A，影響SREBP1從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到高爾基體的轉(zhuǎn)運(yùn)。同時(shí)，CRTC2與Sec31A的結(jié)合受mTOR信號(hào)調(diào)控。而mTOR通過(guò)磷酸化CRTC2，減弱CRTC2對(duì)SREBP1轉(zhuǎn)運(yùn)和成熟過(guò)程的抑制，從而促進(jìn)SREBP1的成熟。
在肥胖和糖尿病小鼠模型中，mTOR的過(guò)度激活導(dǎo)致脂合成代謝的增強(qiáng)。通過(guò)肝臟內(nèi)表達(dá)CRTC2的mTOR磷酸化缺陷的突變體，可降低小鼠肝臟中脂的生成，并提高肝臟對(duì)胰島素的敏感性。這些研究揭示了CRTC2介導(dǎo)的信號(hào)通路在調(diào)控肝臟脂代謝中的重要作用。
