清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院王一國(guó)研究組在《自然》發(fā)表論文
揭示脂代謝調(diào)控的重要分子機(jī)制
清華新聞網(wǎng)7月7日電 7月6日，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院王一國(guó)研究組在《自然》在線(xiàn)發(fā)表論文《CREB的轉(zhuǎn)錄激活因子CRTC2通過(guò)SREBP1調(diào)控肝臟脂代謝》（The CREB coactivator CRTC2 controls hepatic lipid metabolism by regulating SREBP1），報(bào)道了環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）的轉(zhuǎn)錄激活因子（CRTC2）調(diào)控脂代謝的信號(hào)通路，揭示了代謝性疾病中肝臟脂代謝紊亂的重要分子機(jī)制。
在肥胖、糖尿病以及脂肪肝患者體內(nèi)，脂合成代謝的增強(qiáng)是引起甘油三酯在肝臟內(nèi)異常堆積的主要原因之一。SREBP1是調(diào)控脂合成的重要轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，SREBP1合成后以非活性前體的形式存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。當(dāng)胰島素信號(hào)通路激活后，SREBP1以依賴(lài)于COPII的方式從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)到高爾基體，并在高爾基體受蛋白酶加工剪切，成熟后的N-SREBP1進(jìn)入細(xì)胞核誘導(dǎo)脂合成相關(guān)基因的表達(dá)。盡管研究人員對(duì)SREBP1調(diào)控脂代謝的作用有了相當(dāng)多的認(rèn)識(shí)和理解，但對(duì)代謝性疾病中SREBP1活性增強(qiáng)的分子機(jī)制一直不清楚。
Crtc2基因敲除小鼠脂肪肝表型。
王一國(guó)研究組通過(guò)對(duì)CRTC2基因敲除小鼠脂肪肝表型和機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)CRTC2通過(guò)在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)與Sec23A競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合Sec31A（Sec23A和Sec31A均是COPII的組成亞單位）影響了SREBP1從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到高爾基體的轉(zhuǎn)運(yùn)；并且CRTC2與Sec31A的結(jié)合受mTOR信號(hào)調(diào)控。mTOR通過(guò)磷酸化CRTC2減弱CRTC2對(duì)SREBP1轉(zhuǎn)運(yùn)和成熟過(guò)程的抑制，促進(jìn)SREBP1的成熟和入核。在肥胖和糖尿病小鼠模型中，由于mTOR的過(guò)度激活導(dǎo)致了脂合成代謝的增強(qiáng)。通過(guò)肝臟內(nèi)表達(dá)CRTC2的mTOR磷酸化缺陷的突變體可以降低小鼠肝臟中脂的生成并提高肝臟對(duì)胰島素的敏感性。這些研究揭示了CRTC2介導(dǎo)的信號(hào)通路在調(diào)控肝臟脂代謝中的重要作用。
CRTC2調(diào)控脂代謝的模式圖。
王一國(guó)研究組研究人員韓錦鉑博士和生命科學(xué)聯(lián)合中心博士生李二偉為本文的共同第一作者，王一國(guó)研究員為本文的通訊作者。其他作者包括生命科學(xué)聯(lián)合中心博士生陳力群、張?jiān)臀悍匠?，以及生物醫(yī)學(xué)測(cè)試中心技術(shù)員劉潔媛和鄧海騰教授。
王一國(guó)2007年于中國(guó)科學(xué)院上海生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所獲得博士學(xué)位，2007-2012年在美國(guó)索爾克研究所（Salk Institute）從事博士后研究，2012年9月加入清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院和生命科學(xué)聯(lián)合中心，入選國(guó)家自然科學(xué)基金委優(yōu)秀青年項(xiàng)目。本研究項(xiàng)目受到國(guó)家自然科學(xué)基金委、清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心的資助。
原文鏈接：http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature14557.html
供稿：生命學(xué)院 編輯：蕾蕾
