清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院董忠軍課題組揭示NK細(xì)胞發(fā)育調(diào)節(jié)新機(jī)制
清華新聞網(wǎng)1月28日電 1月26日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院董忠軍博士領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)在自然殺傷（NK）細(xì)胞發(fā)育調(diào)控領(lǐng)域取得重要進(jìn)展，在國(guó)際權(quán)威醫(yī)學(xué)綜合期刊《實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志》（Journal of Experimental Medicine )上發(fā)表題為《PDK1 通過(guò)誘導(dǎo)E4BP4表達(dá)和維持IL-15反應(yīng)性調(diào)節(jié)NK細(xì)胞早期發(fā)育》（PDK1 orchestrates early NK cell development through induction of E4BP4 expression and maintenance of IL-15 responsiveness）的研究論文，這一成果為理解NK細(xì)胞早期發(fā)育提供了重要線(xiàn)索。這是繼2012年該課題組在Immunity上發(fā)表SAP蛋白調(diào)節(jié)NK細(xì)胞功能后又一重要發(fā)現(xiàn)。
NK細(xì)胞是除了T，B淋巴細(xì)胞外的第三大淋巴細(xì)胞，擔(dān)負(fù)著機(jī)體抗病毒，抗腫瘤和抗異源移植物的重任，這群細(xì)胞可以在不受外界“致敏”（priming）的情況下自發(fā)殺死機(jī)體“不想要”（unwanted）的異常細(xì)胞，因此，NK細(xì)胞數(shù)量和功能異常與腫瘤和持續(xù)性病毒感染的發(fā)生密切相關(guān)。通過(guò)自體過(guò)繼回輸體外活化的腫瘤患者NK細(xì)胞，治療惡性腫瘤已經(jīng)獲得良好的治療效果。因此，研究NK細(xì)胞發(fā)育分化和活化機(jī)制將有助于體外擴(kuò)增該群細(xì)胞，便于臨床治療。
PDK1調(diào)節(jié)早期NK細(xì)胞發(fā)育的工作原理。
NK細(xì)胞發(fā)育嚴(yán)格地依賴(lài)于白介素IL-15和轉(zhuǎn)錄因子E4BP4，后者是一種時(shí)鐘調(diào)節(jié)蛋白。小鼠缺失IL-15或者E4BP4可導(dǎo)致NK細(xì)胞發(fā)育障礙，然而IL-15和E4BP4調(diào)控機(jī)理尚不清楚。該研究首次發(fā)現(xiàn)IL-15是通過(guò)活化能量代謝途徑激活E4BP4表達(dá)。研究人員通過(guò)基因敲除的方法在NK細(xì)胞發(fā)育早期敲除PI3K下游的PDK1基因，發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞發(fā)育嚴(yán)重受阻，失去IL-15反應(yīng)性；PDK1基因缺失小鼠不能有效清除腫瘤細(xì)胞和異基因骨髓移植；在機(jī)制上，研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)E4BP4可以通過(guò)正反饋環(huán)路上調(diào)IL-15受體的表達(dá)；然而，在NK細(xì)胞發(fā)育晚期基因敲除PDK1，NK細(xì)胞分化和生存不受影響。因此，該研究首次揭示PDK1通過(guò)正反饋環(huán)路調(diào)節(jié)NK細(xì)胞早期發(fā)育。
董忠軍研究員為本文通訊作者，醫(yī)學(xué)院楊美香博士后為第一作者，一年級(jí)博士生李丹同學(xué)參與完成了部分工作。清華大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心常在博士、中國(guó)科技大學(xué)田志剛教授、南京大學(xué)楊中州教授提供了重要的研究材料。該研究得到國(guó)家科技部重大科學(xué)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)、北京市自然科學(xué)基金委，清華大學(xué)-北京大學(xué)生命聯(lián)合中心和國(guó)家博士后基金的資助。
文章鏈接：http://jem.rupress.org/content/early/2015/01/20/jem.20141703.abstract
供稿：醫(yī)學(xué)院 編輯：蕾蕾
