清華黃來(lái)強(qiáng)團(tuán)隊(duì)在《美國(guó)科學(xué)院院刊》發(fā)文
揭示腫瘤轉(zhuǎn)移調(diào)控和他汀抗癌作用新機(jī)制
清華新聞網(wǎng)12月26日電（通訊員 黃實(shí)）12月23日，清華大學(xué)深圳研究生院生命與健康學(xué)部深圳市基因與抗體治療重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和健康科學(xué)與技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（籌）黃來(lái)強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《美國(guó)科學(xué)院院刊》（PNAS）在線(xiàn)發(fā)表了題為《甲羥戊酸途徑和Hippo通路交互作用通過(guò)YAP蛋白調(diào)控RHAMM基因轉(zhuǎn)錄而控制乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移》（Interplay of mevalonate and Hippo pathways regulates RHAMM transcription via YAP to modulate breast cancer cell motility）的研究論文。
該論文報(bào)告了mevalonate (甲羥戊酸) 代謝途徑與Hippo信號(hào)通路交互作用，通過(guò)共轉(zhuǎn)錄因子YAP調(diào)節(jié)癌基因RHAMM的轉(zhuǎn)錄來(lái)控制乳腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲，揭示了乳腺癌轉(zhuǎn)移調(diào)控新的信號(hào)通路和分子機(jī)制，為乳腺癌的治療提供了新靶點(diǎn)；而且，這一過(guò)程可被降膽固醇藥辛伐他汀（simvastatin）控制阻斷，揭示了他汀類(lèi)藥物抗癌作用的新機(jī)制。黃來(lái)強(qiáng)指導(dǎo)的2010級(jí)博士生王中原、2010級(jí)碩轉(zhuǎn)2013級(jí)博士生吳彥萍是本文的共同第一作者，黃來(lái)強(qiáng)為通訊作者。
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基于本研究新發(fā)現(xiàn)整合的“甲羥戊酸代謝途徑和Hippo信號(hào)通路交互作用通過(guò)YAP/TEAD蛋白調(diào)節(jié)RHAMM基因轉(zhuǎn)錄而控制乳腺癌轉(zhuǎn)移”的通路和機(jī)制模型圖
乳腺癌是世界范圍內(nèi)女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，高居女性癌癥殺手的榜首，而侵襲和轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤最本質(zhì)的特性，也是導(dǎo)致患者死亡的主要原因。深入了解腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素和分子細(xì)胞機(jī)理，對(duì)腫瘤的治療和診斷監(jiān)測(cè)具有極為重要的意義，是當(dāng)今研究的熱點(diǎn)。
透明質(zhì)酸介導(dǎo)的細(xì)胞運(yùn)動(dòng)受體（RHAMM）是一個(gè)重要的癌基因，其表達(dá)水平與惡性腫瘤的生成、浸潤(rùn)、侵襲和轉(zhuǎn)移密切關(guān)聯(lián)，但是RHAMM的表達(dá)調(diào)控的機(jī)制尚不清楚。通過(guò)抑制合成膽固醇的甲羥戊酸代謝途徑來(lái)降血脂的他汀類(lèi)藥物，近年來(lái)顯示具有抗癌作用，然而其抑癌作用機(jī)制還不明了。Hippo信號(hào)通路在生長(zhǎng)發(fā)育和腫瘤中具有重要功能，然而對(duì)其下游靶標(biāo)、該信號(hào)通路和甲羥戊酸代謝途徑在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用及機(jī)制都知之甚少。
該研究組通過(guò)分子與細(xì)胞、小鼠動(dòng)物模型和人乳腺癌組織的實(shí)驗(yàn)研究分析，發(fā)現(xiàn)甲羥戊酸代謝途徑能夠通過(guò)合成Geranylgeranyl-PP，來(lái)促進(jìn)Rho GTPase的活性以及細(xì)胞肌動(dòng)蛋白微絲骨架的組裝，從而促進(jìn)Hippo信號(hào)通路的共轉(zhuǎn)錄因子YAP的活性，使其去磷酸化，從細(xì)胞質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，與轉(zhuǎn)錄因子TEAD形成復(fù)合體，與癌基因RHAMM啟動(dòng)子通過(guò)特異序列位點(diǎn)結(jié)合，啟動(dòng)RHAMM的轉(zhuǎn)錄，使得RHAMM蛋白水平上升，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)激酶ERK的活化，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲，即甲羥戊酸代謝途徑與Hippo信號(hào)通路相互作用通過(guò)YAP/TEAD調(diào)控RHAMM表達(dá)進(jìn)而調(diào)控腫瘤轉(zhuǎn)移，這就揭示了乳腺癌轉(zhuǎn)移新的分子細(xì)胞機(jī)制。同時(shí)，該研究還發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)用于治療高膽固醇血癥的辛伐他汀可通過(guò)靶向YAP介導(dǎo)的RHAMM轉(zhuǎn)錄來(lái)抑制乳腺癌細(xì)胞遷移和侵襲，從一個(gè)全新的角度解釋了他汀類(lèi)藥物抗腫瘤的作用機(jī)制。
該研究首次揭示了甲羥戊酸代謝途徑與Hippo信號(hào)通路相互作用，發(fā)現(xiàn)了調(diào)控RHAMM表達(dá)，以及癌癥轉(zhuǎn)移的新機(jī)制，鑒定了RHAMM是甲羥戊酸/ Hippo信號(hào)通路的一個(gè)下游效應(yīng)因子、YAP/TEAD轉(zhuǎn)錄和他汀藥物抑制的靶基因，并揭示了他汀類(lèi)藥物發(fā)揮抗癌效應(yīng)的一種模式，對(duì)腫瘤生物學(xué)和治療藥物研究開(kāi)發(fā)具有重要意義。
黃來(lái)強(qiáng)教授實(shí)驗(yàn)室致力于腫瘤等疾病的分子細(xì)胞生物學(xué)機(jī)理和治療藥物及技術(shù)研究。本研究得到了國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃（973）、國(guó)家自然科學(xué)基金、廣東省自然科學(xué)基金、深圳市國(guó)家及深圳市級(jí)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室建設(shè)與提升計(jì)劃和科技計(jì)劃的支持。
供稿：深圳研究生院 編輯：范 麗
