生命學(xué)院姚駿研究組合作發(fā)文報(bào)道雙相情感障礙發(fā)病機(jī)理的研究進(jìn)展

清華新聞網(wǎng)2月14日電 2月10日，《美國(guó)科學(xué)院院報(bào)》（PNAS）以最新論文(Latest Article)的形式在線(xiàn)發(fā)表了由清華大學(xué)生命學(xué)院姚駿課題組和美國(guó)索爾克研究所的弗雷德·蓋奇(Fred Gage)課題組合作完成的題為“Synaptotagmin-7 (Syt7) 是小鼠中產(chǎn)生雙相樣精神行為異常的關(guān)鍵因素”(Synaptotagmin-7 is a key factor for bipolar-like behavioral abnormalities in mice) 的研究論文，系統(tǒng)闡述了他們?cè)诰窦膊⊙芯恐袠?gòu)建的全新思路, 并報(bào)道了他們根據(jù)這一架構(gòu)在雙相情感障礙發(fā)病機(jī)理研究中取得的進(jìn)展，為該病發(fā)病機(jī)理的深入研究開(kāi)辟了道路。？

雙相情感障礙和其它主要精神疾病(例如精神分裂癥、自閉癥等)相比，目前基于易感基因和環(huán)境壓力的動(dòng)物模型尚無(wú)一個(gè)能夠表現(xiàn)出該病的核心癥狀，即躁狂和抑郁情緒的交替發(fā)作，因而，領(lǐng)域內(nèi)對(duì)雙相情感障礙機(jī)理的深入了解，長(zhǎng)期以來(lái)幾乎陷于停滯。易感基因在動(dòng)物模型上的驗(yàn)證失敗，也被認(rèn)為是支持雙相障礙(和其它精神疾病)的多基因致病假說(shuō)的主要證據(jù)。

圖一. BD發(fā)病的樹(shù)狀機(jī)理假說(shuō)和基于并發(fā)癥對(duì)比分析的疑似分子篩選

姚駿課題組在前期工作中，采用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)對(duì)雙相障礙病人的海馬神經(jīng)元進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組和功能分析，發(fā)現(xiàn)了散發(fā)型病人盡管遺傳缺陷各不相同，但是分子和細(xì)胞水平缺陷卻高度一致的現(xiàn)象。因而，該類(lèi)疾病的高遺傳率可能在于某一條關(guān)鍵分子機(jī)制出現(xiàn)障礙并能夠穩(wěn)定遺傳?；谶@一分析，姚駿課題組提出解釋雙相障礙致病的樹(shù)型機(jī)理假說(shuō)(圖一A)，從三個(gè)層面推導(dǎo)了雙相障礙發(fā)病的可能機(jī)理：1）在分子層面，某條給定的分子機(jī)制的缺陷是發(fā)病和遺傳的樞紐；2）在神經(jīng)環(huán)路層面，該分子通路缺陷在不同腦區(qū)和不同亞型神經(jīng)細(xì)胞中起作用，綜合形成高度復(fù)雜但又高度一致的雙相行為表型；3）在遺傳學(xué)層面，易感基因雖然各自功能不同，但最終都會(huì)通過(guò)某種方式影響該分子通路?；谶@一模型，課題組將尋找假定關(guān)鍵的分子機(jī)制缺陷作為進(jìn)一步研究的突破口。

精神疾病的另一大特點(diǎn)是它往往與外周疾病并發(fā)。雙相障礙的主要外周并發(fā)癥是心血管疾病和糖尿病。雖然雙相障礙人群的糖尿病發(fā)病率只有10%，僅比正常人群的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)高兩倍，但是有胰島素代謝異常的病人比例卻高達(dá)40%。因此，課題組進(jìn)一步假設(shè)：該分子機(jī)制的缺陷可能在雙相情感障礙和代謝障礙中同時(shí)起關(guān)鍵作用，在腦中可能引發(fā)精神行為異常，在外周則可能引起代謝異常。重要的是，相對(duì)于精神疾病而言，學(xué)術(shù)領(lǐng)域?qū)ν庵芗膊〉牧私庖笍氐囟?。為尋找假定關(guān)鍵的分子機(jī)制缺陷，課題組將目前已知的胰島素代謝和糖尿病相關(guān)基因與雙相病人神經(jīng)元的轉(zhuǎn)錄組測(cè)序結(jié)果加以對(duì)比，將疑似基因的數(shù)量縮減到11個(gè)(圖一B)。通過(guò)在小鼠腦中進(jìn)行11個(gè)基因的敲低和行為學(xué)排查，課題組發(fā)現(xiàn)Syt7基因敲低可引起小鼠精神行為異常，因而是雙相障礙發(fā)病的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因子。接下來(lái)，課題組對(duì)12個(gè)雙相障礙病人的干細(xì)胞分化神經(jīng)元、20個(gè)病人的血液樣本、以及Syt7 基因敲除小鼠進(jìn)行細(xì)致分析，確認(rèn)了Syt7表達(dá)在12個(gè)病人的干細(xì)胞分化神經(jīng)元中顯著下調(diào)、在病人血液中表達(dá)顯著下調(diào)，并且Syt7 敲除小鼠大部分出現(xiàn)了躁狂抑郁情緒的晝夜循環(huán)，少部分表現(xiàn)為持續(xù)躁狂或持續(xù)抑郁，并且行為表型能夠被臨床藥物治療(圖一C)。因而，Syt7所屬的分子通路的缺陷很可能是雙相情感障礙發(fā)病和遺傳的關(guān)鍵所在。

本文在討論部分指出，BD家系研究發(fā)現(xiàn)該病的遺傳率位居人類(lèi)疾病前列，因此散布于染色質(zhì)組的可能存在的“多基因”遺傳缺陷如何導(dǎo)致高遺傳率的產(chǎn)生是理解精神疾病發(fā)病的另一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題；遺傳學(xué)動(dòng)物模型的失敗，存在其他可能的解釋?zhuān)纾阂赘谢蚩赡芡ㄟ^(guò)DNA-DNA遠(yuǎn)程相互作用影響遠(yuǎn)處靶基因的表達(dá)和功能，而非通過(guò)自身表達(dá)或功能異常來(lái)導(dǎo)致發(fā)病，然而動(dòng)物種屬間染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的巨大差異，導(dǎo)致了無(wú)法在動(dòng)物模型上模擬出人類(lèi)細(xì)胞的這一變化。論文指出，這種可能性不僅在雙相障礙中、而且在其它“多基因”精神疾病中同樣可能存在。姚駿課題組2019年與美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校的課題組合作發(fā)表的對(duì)人類(lèi)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞分化神經(jīng)元進(jìn)行染色質(zhì)三維結(jié)構(gòu)分析的論文，為這一假說(shuō)提供了依據(jù) (doi: 10.1038/s41588-019-0472-1)。

清華大學(xué)生命學(xué)院研究員姚駿和美國(guó)索爾克研究所教授弗雷德·蓋奇(Fred Gage)為本文共同通訊作者。生命學(xué)院博士后沈偉、王秋文和劉要南為本文共同第一作者。本文其他共同作者為本項(xiàng)研究作出了重要貢獻(xiàn)。

論文鏈接:

https://doi.org/10.1073/pnas.1918165117

供稿：生命學(xué)院

編輯：李華山

審核：程曦