多吃肉肉延年益壽？

清華大學(xué)藥學(xué)院王釗課題組發(fā)文報(bào)道

“高脂飲食通過(guò)干預(yù)胰島素信號(hào)通路改善SIRT6缺陷小鼠代謝損傷與早衰表型”

清華新聞網(wǎng)1月30日電 1月22日，藥學(xué)院王釗教授課題組以“高脂飲食通過(guò)調(diào)節(jié)SIRT6基因敲除小鼠的胰島素和IGF1信號(hào)通路逆轉(zhuǎn)代謝紊亂和早衰” (“A High-Fat Diet Reverses Metabolic Disorders and Premature Aging by Modulating Insulin and IGF1 Signaling in SIRT6 Knockout Mice”)為題，在衰老領(lǐng)域頂級(jí)專(zhuān)業(yè)期刊《細(xì)胞老化》（Aging Cell）期刊上在線(xiàn)發(fā)表了最新研究成果。此文報(bào)道了高脂飲食通過(guò)干預(yù)胰島素信號(hào)通路改善了SIRT6缺陷小鼠的代謝異常，有效減緩了其多組織器官萎縮等機(jī)體過(guò)度消耗表征，明確挽救早衰表型并顯著延長(zhǎng)壽命，為臨床針對(duì)衰老終末期或疾病終末期患者的營(yíng)養(yǎng)制定、改善患者生存質(zhì)量和延長(zhǎng)健康壽命提供了重要的科學(xué)依據(jù)。

調(diào)節(jié)Insulin/IGF1信號(hào)通路延長(zhǎng)小鼠壽命示意圖示意圖

人類(lèi)從出生到死亡，體能仿佛經(jīng)歷了一個(gè)循環(huán)。從嬰兒時(shí)期的虛弱到成年時(shí)期的強(qiáng)壯，又再次不可避免地迎來(lái)高齡時(shí)期體能的衰弱。即使身體無(wú)重大疾病，在高齡狀態(tài)下各組織器官也會(huì)出現(xiàn)結(jié)構(gòu)異常及功能下降，如肌肉量減少（肌少癥，Sarcopenia）、脂肪異常分布、骨密度下降、心腎衰竭等；在多種惡性消耗性疾病的中后期，例如腫瘤、敗血癥、艾滋病患者，身體也容易出現(xiàn)多組織器官萎縮，功能紊亂，臨床上被定義為惡病質(zhì)（Cachexia）。

以上癥狀均與代謝異常綜合征相關(guān)。目前，臨床上用于治療Sarcopenia和Cachexia的方案主要包括運(yùn)動(dòng)、營(yíng)養(yǎng)和藥物三個(gè)方面。運(yùn)動(dòng)在大部分個(gè)體中很難有效的實(shí)現(xiàn)；通過(guò)增加氨基酸攝入維持肌肉功能，在臨床實(shí)踐中表明效果有限，還易為腎臟帶來(lái)過(guò)大負(fù)擔(dān)；針對(duì)萎縮相關(guān)蛋白（Ghrelin, Myostatin）設(shè)計(jì)的阻斷劑具有一定的改善作用，但收效甚微。因此可行性強(qiáng)、效果顯著的方法仍有待發(fā)掘。

清淡飲食？純素食？多吃粗糧？一定有助于健康嗎？該研究表明，老年人尤其是衰老末期一定要注意補(bǔ)充脂肪類(lèi)食物。

該研究結(jié)果提示，高脂飲食能夠通過(guò)提高機(jī)體脂代謝、降低糖代謝，進(jìn)而系統(tǒng)性干預(yù)機(jī)體代謝模式，改善疾病或衰老終末期的惡病質(zhì)狀態(tài)，提高機(jī)體的生存質(zhì)量并延長(zhǎng)壽命。大家以往對(duì)于高脂飲食的認(rèn)知，多認(rèn)為其是眾多疾病的罪魁禍?zhǔn)?，包括肥胖、糖尿病、脂肪肝以及腫瘤等，在這些研究中所提及的高脂飲食幾乎全部伴隨著過(guò)多的食物攝入和過(guò)度的熱量攝入。然而高脂飲食并不等同于高熱量飲食，本文所提倡的高脂飲食是指在適當(dāng)降低食物攝入、控制熱量正常攝入的情況下，提高三大營(yíng)養(yǎng)元素中脂肪的比例而降低碳水化合物的比例，探究高脂飲食對(duì)于糖代謝異常以及組織、器官萎縮的影響。

作為組蛋白的去乙酰化酶和核糖轉(zhuǎn)移酶，SIRT6在多個(gè)物種中保守表達(dá)，參與了多個(gè)基因的表達(dá)調(diào)控以及信號(hào)通路的激活，進(jìn)而影響了多個(gè)重要的生物過(guò)程。SIRT6缺陷小鼠呈現(xiàn)機(jī)體代謝異常，出生后4周左右死亡，組織器官?lài)?yán)重萎縮。研究者發(fā)現(xiàn)，高脂飲食能夠延長(zhǎng)小鼠壽命最長(zhǎng)達(dá)8倍多！同時(shí)，高脂飲食還能夠緩解糖代謝異常、改善組織器官的萎縮和諸多衰老表型等。

高脂飲食改善多組織器官萎縮、延長(zhǎng)小鼠壽命

脂肪的攝入能夠抑制Insulin/IGF-1信號(hào)通路的過(guò)度激活，減弱細(xì)胞對(duì)于葡萄糖的過(guò)度吸收和糖酵解過(guò)程，改善由于SIRT6缺陷所致的糖代謝異常以及衰老表型，其中肌肉組織的響應(yīng)優(yōu)于肝臟和褐色脂肪。同時(shí)，研究者實(shí)驗(yàn)證明了在細(xì)胞中具體發(fā)揮作用的是脂肪酸而非酮體（酮體為脂肪酸在肝臟中的代謝產(chǎn)物）。

進(jìn)一步的，研究者分別探究了不同類(lèi)型脂肪酸對(duì)于Insulin/IGF-1信號(hào)通路以及糖酵解的抑制作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)多種脂肪酸都能夠發(fā)揮作用。

本研究首次提出，SIRT6缺陷小鼠可以作為衰老終末期研究模型，高脂飲食可以有效減緩衰老終末期的代謝異常、多組織器官萎縮等機(jī)體過(guò)度消耗表征并挽救由此帶來(lái)的壽命損失。研究者從具體的分子層面解釋了脂代謝對(duì)于機(jī)體的保護(hù)作用。本課題中所提出的營(yíng)養(yǎng)飲食方案主要針對(duì)衰老以及慢性消耗性疾病終末期階段個(gè)體，為老年個(gè)體膳食指南以及臨床應(yīng)用提供了重要的理論依據(jù)。

脂肪酸抑制糖酵解信號(hào)機(jī)制圖

清華大學(xué)藥學(xué)院王釗教授為本文通訊作者。藥學(xué)院已畢業(yè)博士生李忠持博士和2016級(jí)博士生徐康為該文章共同第一作者。藥學(xué)院劉清飛副教授，醫(yī)學(xué)院倪建全教授、裘瑩副教授也參與了本課題的研究。本研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)際科技合作重點(diǎn)項(xiàng)目的支持。

論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.13104

供稿：藥學(xué)院

編輯：周襄楠