清華新聞網(wǎng)11月30日電 11月23日，清華大學(xué)生命學(xué)院姚駿聯(lián)合中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院許琪和美國(guó)索爾克研究所(Salk Institute)弗雷德?蓋奇(Fred Gage)的課題組報(bào)道了合作研究成果，闡述了雙相情感障礙(又稱(chēng)“躁狂抑郁癥”)躁狂情緒產(chǎn)生的機(jī)理研究進(jìn)展。躁郁癥發(fā)病機(jī)理的研究進(jìn)展嚴(yán)重落后于其它主要的精神疾病，例如精神分裂癥、自閉癥等，是神經(jīng)精神疾病領(lǐng)域的重大科學(xué)難題。姚駿課題組在前期工作中，發(fā)現(xiàn)了Syt7分子通路的缺陷是介導(dǎo)躁郁癥發(fā)病和遺傳的關(guān)鍵因素。在本研究中，課題組通過(guò)進(jìn)一步研究，闡明了Syt7缺陷在大腦興奮性突觸中通過(guò)削弱GluN2B-NMDAR的活性產(chǎn)生躁狂樣行為異常的詳細(xì)機(jī)理，在躁郁癥機(jī)理研究中邁出了重要的一步。
課題組首先對(duì)躁郁癥的臨床藥理學(xué)資料進(jìn)行了梳理。5-羥色胺(5-HT)重?cái)z取抑制劑（SSRI）和GluN2B-NMDAR拮抗劑氯胺酮(ketamine)是兩類(lèi)代表性抗抑郁藥物，然而它們具有截然不同的臨床表現(xiàn)。SSRI類(lèi)藥對(duì)普通人沒(méi)有情緒提升作用，對(duì)重性抑郁癥患者有良好的療效，但對(duì)于雙相抑郁常常導(dǎo)致患者情緒由抑郁直接轉(zhuǎn)入躁狂。SSRI剎不住車(chē)的現(xiàn)象提示，躁狂和抑郁可能不是通過(guò)單一通路的自身上下調(diào)節(jié)來(lái)實(shí)現(xiàn)的，而是分由不同體系主導(dǎo)，這些體系相互間攻守失衡導(dǎo)致或躁狂或抑郁；SSRI難以調(diào)和這種攻守平衡，從而導(dǎo)致情緒矯枉過(guò)正。進(jìn)一步，氯胺酮類(lèi)藥物作為一類(lèi)毒品，對(duì)普通人具有強(qiáng)烈的情緒亢奮作用，但是對(duì)雙相抑郁卻療效溫和，幾乎不會(huì)產(chǎn)生矯枉過(guò)正的副作用。課題組據(jù)此推測(cè)，氯胺酮的靶點(diǎn)在躁郁癥病人體內(nèi)存在較大程度的缺陷或失活，其直接后果是產(chǎn)生抗抑郁效應(yīng)，推動(dòng)躁狂的發(fā)生；在由抑郁體系主導(dǎo)的抑郁期，病人服用氯胺酮只能阻斷殘留靶點(diǎn)的活性，產(chǎn)生有限的抗抑郁反應(yīng)，從而起到較好中和雙相抑郁的作用。在這一推論下，姚駿課題組提出假說(shuō)：氯胺酮的靶點(diǎn)GluN2B-NMDARs可能在病人體內(nèi)存在較大程度失活，產(chǎn)生的抗抑郁效應(yīng)可能是躁狂產(chǎn)生的主要原因之一。
圖一. Syt7缺陷導(dǎo)致雙相躁狂的發(fā)生機(jī)理
課題組在前期工作中，發(fā)現(xiàn)Syt7所屬的分子通路的缺陷很可能是躁郁癥發(fā)病和遺傳的關(guān)鍵因素，Syt7敲除小鼠表現(xiàn)出躁狂抑郁交替的行為表型。在本研究中，課題組針對(duì)超過(guò)1400位躁郁癥患者和1200位健康對(duì)照進(jìn)行測(cè)序研究，從病人中鑒定出多個(gè)Syt7基因突變，但是在健康對(duì)照中該基因無(wú)突變，證實(shí)了Syt7是躁郁癥的易感基因。進(jìn)一步，在Syt7敲除小鼠中使用與氯胺酮具有相同機(jī)理的藥物Ro25-6981進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)Ro25-6981對(duì)野生型(WT)小鼠具有強(qiáng)烈的抗抑郁作用，但是對(duì)Syt7敲除鼠作用較為溫和。這一結(jié)果直接證實(shí)了課題組在躁狂發(fā)生機(jī)理上的推測(cè)。
進(jìn)一步，課題組以Syt7敲除小鼠神經(jīng)元和躁郁癥病人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞分化神經(jīng)元為模型，詳細(xì)解析了Syt7與GluN2B-NMDAR之間的關(guān)系。課題組結(jié)合超高分辨率顯微成像技術(shù)STORM和SIM、以及神經(jīng)電生理技術(shù)，發(fā)現(xiàn)Syt7和GluN2B都位于突觸的邊緣活性區(qū)域（圖一A），Syt7作為突觸前的鈣感受器所觸發(fā)的神經(jīng)遞質(zhì)釋放能夠特異、高效地激活突觸后的位置相對(duì)的GluN2B-NMDARs；當(dāng)Syt7缺失或發(fā)生功能障礙時(shí)，這一邊緣區(qū)域的遞質(zhì)釋放遭受阻礙，連帶導(dǎo)致突觸后GluN2B產(chǎn)生失活，從而發(fā)生抗抑郁效應(yīng)，促使躁狂情緒發(fā)生（圖一B）。本研究闡明了雙相躁狂發(fā)生的機(jī)理，揭示了氯胺酮類(lèi)藥物對(duì)雙相抑郁具有理想療效的原因，論證了針對(duì)NMDAR進(jìn)行藥物研發(fā)可能是治療雙相障礙的較佳途徑。
本研究于11月23日在線(xiàn)發(fā)表于《美國(guó)科學(xué)院院》(PNAS)雜志，論文題為”Syt7缺陷通過(guò)削弱GluN2B活性產(chǎn)生雙相躁狂樣行為異?！?Synaptotagmin-7 deficiency induces mania-like behavioral abnormalities through attenuating GluN2B activity)。
清華大學(xué)生命學(xué)院姚駿研究員和中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院許琪研究員、美國(guó)索爾克研究所(Salk Institute)的弗雷德?蓋奇(Fred Gage)教授為本文共同通訊作者。生命學(xué)院博士后王秋文、博士生盧思瑤和劉要南為本文共同第一作者。軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院沈偉博士、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院韋暉博士、清華大學(xué)生命學(xué)院代安邦博士、首都醫(yī)科大學(xué)北京朝陽(yáng)醫(yī)院黃軒博士、姚駿課題組博士生陳運(yùn)、付崇雷、王穎菡、以及博士后陳艷芬等為本項(xiàng)研究工作作出了重要貢獻(xiàn)。本研究獲得了膜生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、科技部重點(diǎn)研發(fā)專(zhuān)項(xiàng)、國(guó)家自然科學(xué)基金和清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心的經(jīng)費(fèi)支持。
文章鏈接：https://doi.org/10.1073/pnas.2016416117
供稿：生命學(xué)院
編輯：李華山
審核：呂婷
