清華新聞網(wǎng)5月12日電 人們普遍認(rèn)為，高血清膽固醇會(huì)導(dǎo)致癌癥患者腫瘤的惡化和并發(fā)癥的產(chǎn)生，影響癌癥患者的預(yù)后，而低血清膽固醇則對(duì)癌癥患者的康復(fù)有利。然而在腎細(xì)胞癌(RCC)中的實(shí)際情況并非如此。RCC占成人腎癌的大多數(shù)，且與多種術(shù)前替代指標(biāo)相關(guān)。其中，血膽固醇濃度是臨床治療的潛在的預(yù)后指標(biāo)。盡管關(guān)于血膽固醇升高或降低與癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)系的數(shù)據(jù)仍存在矛盾，但越來(lái)越多的臨床證據(jù)表明，膽固醇代謝異常確實(shí)促進(jìn)了癌癥患者淋巴轉(zhuǎn)移和RCC的預(yù)后不良，低血膽固醇與更具攻擊性的腫瘤特征和較差的術(shù)后康復(fù)情況密切相關(guān)。
近日，深圳國(guó)際研究生院彌勝利課題組的研究證明，雖然腎癌細(xì)胞中膽固醇合成限速酶HMGCR受抑制后導(dǎo)致荷瘤小鼠模型血清膽固醇降低，但RCC腫瘤組織內(nèi)糖酵解增強(qiáng)，乳酸積累增多，微血管被誘導(dǎo)生成，導(dǎo)致RCC腫瘤加速發(fā)展。其潛在機(jī)制為HMGCR調(diào)節(jié)熱休克蛋白HSP90的表達(dá)而維持丙酮酸激酶M2（PKM2）的水平，導(dǎo)致癌細(xì)胞糖酵解增加，從而令腫瘤組織的代謝方式異化成促進(jìn)其生長(zhǎng)的模式。
3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMGCR）是膽固醇合成途徑中的主要限速酶，該酶控制著20多個(gè)后續(xù)的酶促反應(yīng)，直至合成最終產(chǎn)物膽固醇。涉及體內(nèi)外試驗(yàn)的多項(xiàng)研究表明，HMGCR的下調(diào)與各種腫瘤進(jìn)展和癌癥存活率顯著相關(guān)。而對(duì)TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)的統(tǒng)計(jì)分析表明，與非惡性腫瘤的腎細(xì)胞相比，RCC細(xì)胞中HMGCR mRNA的表達(dá)水平顯著降低。這意味著RCC的發(fā)展與膽固醇合成途徑的抑制關(guān)系密切，HMGCR通過(guò)未被闡明的潛在機(jī)制在RCC腫瘤的發(fā)展中起著重要作用。
HMGCR在原發(fā)腎腫瘤樣品和正常組織中的表達(dá)（A）腎透明細(xì)胞癌（B）腎乳頭細(xì)胞癌；
HMGCR表達(dá)水平對(duì)腎癌患者生存的影響（C）腎透明細(xì)胞癌（D）腎乳頭細(xì)胞癌
本研究證明了HMGCR的受抑制程度與腫瘤糖酵解和RCC生長(zhǎng)呈正相關(guān)。其機(jī)理為抑制HMGCR可以增加PKM2的蛋白質(zhì)濃度來(lái)增強(qiáng)細(xì)胞糖酵解，在這個(gè)調(diào)控過(guò)程中HSP90參與了PKM2蛋白質(zhì)的降解過(guò)程，對(duì)該酶的穩(wěn)定性起著關(guān)鍵作用。針對(duì)該機(jī)理特征，合理施用紫草素（一種特異性抑制PKM2的藥物）可降低糖酵解水平并抑制HMGCR缺失造成的腫瘤生長(zhǎng)。本研究使用體內(nèi)外生物模型確認(rèn)并驗(yàn)證了HMGCR受抑制導(dǎo)致RCC生長(zhǎng)加速的臨床現(xiàn)象，同時(shí)闡明了以上臨床現(xiàn)象的潛在分子機(jī)理，提出了HMGCR/HSP90/PKM2這一新的腫瘤細(xì)胞調(diào)控通路，另外，針對(duì)以上臨床現(xiàn)象和機(jī)理，提出了具針對(duì)性的藥物治療方案，并在體內(nèi)外生物模型中得以驗(yàn)證。
（A）荷瘤小鼠使用洛伐他?。↙ov）抑制HMGCR后RCC移植瘤的生長(zhǎng)情況；（B）HMGCR受抑制的小鼠模型中使用PKM2抑制劑干預(yù)糖酵解可獲得抗腫瘤效應(yīng)；（C）RCC細(xì)胞整體糖代謝過(guò)程中HMGCR調(diào)控糖酵解示意圖
相關(guān)成果近日以“抑制HMGCR可穩(wěn)定糖酵解酶PKM2導(dǎo)致腎細(xì)胞癌的發(fā)展”（HMGCR inhibition stabilizes the glycolytic enzyme PKM2 to support the growth of renal cell carcinoma）為題發(fā)表《科學(xué)公共圖書(shū)館·生物學(xué)》（Plos Biology）上。本文通訊作者為深圳國(guó)際研究生院副研究員彌勝利，第一作者為博士后黃嘉駿，碩士研究生趙笑宇為共同第一作者。該項(xiàng)目得到了深圳市科創(chuàng)委基礎(chǔ)研究項(xiàng)目的支持。
論文鏈接：
https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.3001197
供稿：深圳國(guó)際研究生院
編輯：李華山
審核：呂婷
