清華新聞網(wǎng)6月1日電 近日，清華大學(xué)藥學(xué)院唐葉峰教授課題組在活性天然產(chǎn)物全合成方面取得新的研究成果。
百部是傳統(tǒng)中藥，具有潤(rùn)肺下氣止咳，殺蟲(chóng)滅虱之功效。百部生物堿是從該類(lèi)藥用植物中發(fā)現(xiàn)的一類(lèi)具有結(jié)構(gòu)多樣性的天然產(chǎn)物，根據(jù)核心骨架不同，可分為七種亞型。研究表明，百部生物堿具有廣泛的生物活性，如抗腫瘤、抗結(jié)核、抗病毒、抗真菌以及殺蟲(chóng)等活性，常作為藥物先導(dǎo)物或工具分子應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)當(dāng)中。近30年來(lái)，百部生物堿吸引了眾多合成化學(xué)家的研究興趣，然而迄今為止，尚無(wú)一種通用合成策略能解決不同類(lèi)型百部生物堿的多樣性合成問(wèn)題。
圖1.本項(xiàng)研究關(guān)注的三類(lèi)百部生物堿代表性分子
β-環(huán)丙內(nèi)酯雙σ鍵遷移重排反應(yīng)（dyotropic rearrangement）是一種獨(dú)特的構(gòu)建多取代γ-丁內(nèi)酯的合成方法。長(zhǎng)期以來(lái)，此類(lèi)反應(yīng)在天然產(chǎn)物合成中的應(yīng)用價(jià)值尚未得到充分開(kāi)發(fā)和利用。究其原因，主要是該類(lèi)轉(zhuǎn)化的反應(yīng)性和選擇性往往依賴(lài)于底物結(jié)構(gòu)類(lèi)型和反應(yīng)條件，因而規(guī)律性不強(qiáng)，產(chǎn)物難以預(yù)測(cè)和調(diào)控。針對(duì)這一問(wèn)題，近年來(lái)唐葉峰課題組開(kāi)展了一系列具有系統(tǒng)性和連續(xù)性的研究工作，發(fā)展了多種新型β-環(huán)丙內(nèi)酯雙σ鍵遷移反應(yīng)，并對(duì)反應(yīng)規(guī)律和反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了系統(tǒng)研究和總結(jié)，大大提高了此類(lèi)反應(yīng)的“可預(yù)測(cè)性”和“可調(diào)可控性”，為將該類(lèi)反應(yīng)用于復(fù)雜天然產(chǎn)物合成奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
在此項(xiàng)研究中，唐葉峰課題組結(jié)合前期研究工作基礎(chǔ)以及百部生物堿的骨架特點(diǎn)，提出了“通過(guò)化學(xué)選擇性β-環(huán)丙內(nèi)酯雙σ鍵遷移重排反應(yīng)實(shí)現(xiàn)不同類(lèi)型百部生物堿的量體裁衣式合成”這一設(shè)計(jì)思想（圖2）。該合成策略的核心在于通過(guò)控制底物β-環(huán)丙內(nèi)酯C3和C4位取代基的立體位阻效應(yīng)和C5位取代基的電子效應(yīng)，精確調(diào)控C5位取代基的遷移順序，進(jìn)而通過(guò)化學(xué)選擇性的烷基遷移、氫遷移和芳基遷移得到5/7/5并環(huán)、5/7/5螺環(huán)和含芳香吡咯環(huán)的5/7/5并環(huán)等三種不同百部生物堿核心骨架。在此基礎(chǔ)上，通過(guò)對(duì)上述三環(huán)骨架中A環(huán)和C環(huán)分別進(jìn)行后期衍生化，完成了一系列結(jié)構(gòu)更為復(fù)雜的四環(huán)百部生物堿的全合成。在此項(xiàng)工作中，唐葉峰課題組共實(shí)現(xiàn)三種亞型、6個(gè)百部生物堿的不對(duì)稱(chēng)合成，且所有目標(biāo)分子的最長(zhǎng)線(xiàn)性步驟不超過(guò)12步，體現(xiàn)出合成策略的高效性、普適性和多樣性。
圖2.三種不同亞型百部生物堿的“量體裁衣”合成策略
唐葉峰教授課題組利用化學(xué)選擇性雙σ鍵遷移重排反應(yīng)為關(guān)鍵步驟，成功解決了三種不同骨架百部生物堿的高效合成問(wèn)題，為進(jìn)一步深入研究其生物功能和藥用價(jià)值奠定了物質(zhì)基礎(chǔ)。此外，本項(xiàng)研究充分展示了化學(xué)選擇性雙σ鍵遷移重排反應(yīng)在復(fù)雜分子精準(zhǔn)合成方面的應(yīng)用潛力，進(jìn)一步提升了該類(lèi)反應(yīng)的合成價(jià)值。
以上研究由唐葉峰課題組在《德國(guó)應(yīng)用化學(xué)》（Angew. Chem. Int. Ed）上發(fā)表，論文題目為“通過(guò)化學(xué)選擇性雙σ鍵遷移重排反應(yīng)實(shí)現(xiàn)骨架多樣性百部生物堿的量體裁衣式合成”（Tailored Synthesis of Skeletally Diverse Stemona Alkaloids through Chemoselective Dyotropic Rearrangements of β-Lactones）。
該項(xiàng)研究由唐葉峰課題組獨(dú)立完成，第一作者為清華大學(xué)藥學(xué)院已畢業(yè)的博士生郭震，通訊作者為唐葉峰。該研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金和國(guó)家創(chuàng)新藥物重大科技計(jì)劃基金的資助。
原文鏈接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202102614
供稿：藥學(xué)院
編輯：李華山
審核：曲田
