清華新聞網(wǎng)7月14日電 代謝重編程是腫瘤的主要特征之一。腫瘤細(xì)胞通過(guò)改變自身的代謝途徑或方式來(lái)滿(mǎn)足其快速生長(zhǎng)所需要的能量和代謝前體物質(zhì)。清華大學(xué)生命學(xué)學(xué)院江鵬課題組近期的研究發(fā)現(xiàn)，尿素循環(huán)、多胺合成和天冬酰胺代謝的異常改變可幫助腫瘤細(xì)胞，特別是p53缺失或突變的腫瘤細(xì)胞的增殖或存活。相較于野生型的細(xì)胞，p53缺失或突變的腫瘤細(xì)胞是否對(duì)某種代謝途徑產(chǎn)生特異的依賴(lài)，一直是領(lǐng)域內(nèi)非常引人關(guān)注的重要問(wèn)題之一。2013年來(lái)自英國(guó)Karen Vousden教授課題組的一項(xiàng)重要研究表明，serine缺乏會(huì)對(duì)p53缺失的腫瘤細(xì)胞造成致命性的傷害，而野生型細(xì)胞可通過(guò)代謝改變和細(xì)胞周期調(diào)控而存活下來(lái)。
7月10日，清華大學(xué)江鵬課題組在《美國(guó)科學(xué)院院報(bào)》（PNAS）發(fā)表了題為“p53缺陷通過(guò)誘導(dǎo)MTHFD2轉(zhuǎn)錄上調(diào)促進(jìn)細(xì)胞增殖和抑制DNA損傷”（p53 deficiency induces MTHFD2 transcription to promote cell proliferation and restrain DNA damage）的研究論文。本項(xiàng)研究揭示了p53缺失或突變腫瘤細(xì)胞對(duì)一碳代謝酶MTHFD2的極端依賴(lài)性。p53的缺失或突變會(huì)直接導(dǎo)致MTHFD2的轉(zhuǎn)錄上調(diào)，并增高線(xiàn)粒體一碳代謝通路的活性。MTHFD2的高表達(dá)，一方面為p53缺失或突變的腫瘤細(xì)胞提供了合成嘌呤核苷酸所需的一碳單位，另一方面顯著降低了細(xì)胞內(nèi)活性氧的水平，增強(qiáng)了細(xì)胞的抗氧化能力。
此外，深入的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，MTHFD2具有代謝非依賴(lài)的功能特性。MTHFD2在細(xì)胞核內(nèi)可與PARP3結(jié)合，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞內(nèi)非同源末端連接(NHEJ)介導(dǎo)的DNA損傷修復(fù)能力，導(dǎo)致p53的缺失或突變腫瘤細(xì)胞對(duì)MTHFD2的抑制，以及對(duì)化療藥物Doxorubicin的敏感性大大提高。而在p53野生型腫瘤細(xì)胞中，抑制MTHFD2會(huì)引起AICAR的累積，并激活了AMPK-p53-p21通路，從而維持基因組穩(wěn)定性，最終幫助細(xì)胞存活下來(lái)（圖1）。
因此，該項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了MTHFD2高表達(dá)可能是p53缺失或突變腫瘤細(xì)胞的重要的代謝特征和關(guān)鍵的代謝脆弱點(diǎn)。相較于p53野生型腫瘤細(xì)胞，p53缺失或突變腫瘤細(xì)胞對(duì)于MTHFD2的抑制更加敏感，為臨床治療p53缺失或突變腫瘤提供了潛在的藥物靶點(diǎn)。
圖1.p53缺失或突變的腫瘤細(xì)胞因MTHFD2的高表達(dá)而擁有異常增高的一碳代謝活性和DNA損傷修復(fù)能力，從而使其對(duì)MTHFD2產(chǎn)生極端的依賴(lài)
清華大學(xué)生命學(xué)院江鵬實(shí)驗(yàn)室李根博士和吳珺博士為本文的共同第一作者。清華大學(xué)生命學(xué)院江鵬研究員為論文通訊作者。該項(xiàng)研究得到了清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心（CLS）和國(guó)家自然科學(xué)基金委經(jīng)費(fèi)的支持。
論文連接：
https://www.pnas.org/content/118/28/e2019822118/tab-figures-data
供稿：生命學(xué)院
編輯：李華山
審核：田姬熔
