清華新聞網(wǎng)11月30日電 在生命起始的時(shí)候，高度特化的精子和卵子結(jié)合形成全能性的受精卵。在這一過(guò)程中，表觀(guān)遺傳信息發(fā)生了廣泛而劇烈的重編程。同時(shí)，一些表觀(guān)遺傳信息如基因印記會(huì)被選擇性地保留下來(lái)。目前，這些方面的知識(shí)大部分是從模式動(dòng)物尤其是小鼠中獲得的。但是，在不同物種中表觀(guān)遺傳信息的傳遞是否保守，以及不同物種中是否存在普適的表觀(guān)遺傳調(diào)控規(guī)律并不清楚。
為了回答這個(gè)問(wèn)題，清華大學(xué)生命學(xué)院頡偉課題組、北京農(nóng)學(xué)院郭勇課題組與中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所李偉課題組緊密合作，研究了人、牛、豬、大鼠和小鼠5個(gè)物種配子和早期胚胎中DNA甲基化組，以及一些重要的組蛋白修飾，包括H3K4me3、H3K27me3、H3K36me2和H3K36me3的模式和代間傳遞。研究發(fā)現(xiàn)，在嚙齒類(lèi)動(dòng)物（大鼠和小鼠）的卵母細(xì)胞中，DNA甲基化，包括母源印記區(qū)的DNA甲基化，是以一種轉(zhuǎn)錄依賴(lài)的模式建立的。但是，在人、牛和豬，尤其是后兩者的卵母細(xì)胞中，轉(zhuǎn)錄和非轉(zhuǎn)錄區(qū)域都可以觀(guān)察到廣泛的高甲基化狀態(tài)。牛和豬卵母細(xì)胞中的高DNA甲基化狀態(tài)與H3K36me2和H3K36me3高度相關(guān)，這兩種都是已知的在小鼠配子發(fā)生過(guò)程中可以介導(dǎo)DNA甲基化的組蛋白修飾。但是出乎意料的是，牛和豬卵母細(xì)胞中的H3K36me2和H3K36me3分布非常類(lèi)似，這與嚙齒類(lèi)動(dòng)物中的情況不同，表明不同物種卵子中DNA甲基化從頭建立的機(jī)制既有保守性也存在物種特異性。雖然牛和豬卵母細(xì)胞基因組處于廣泛的高甲基化狀態(tài)，但是也存在一些低甲基化的區(qū)域。這些區(qū)域CpG含量較高，長(zhǎng)度通常在100 kb以上，甚至達(dá)到Mb級(jí)別。作者稱(chēng)這些區(qū)域?yàn)椤癈pG大陸（CpG continent，CGC）”，以便和通常的CpG島（CpG island，CGI，平均長(zhǎng)度~1000 bp）相區(qū)別。CGC在人、牛和豬的基因組中廣泛存在，但是在大鼠和小鼠中幾乎沒(méi)有。CGC富集發(fā)育基因和一些關(guān)鍵基因調(diào)控序列，作者猜測(cè)CGC可能作為調(diào)控元件的“安全島”，保護(hù)重要調(diào)控元件不被異常甲基化。值得一提的是，作者還系統(tǒng)鑒定了牛、豬和大鼠中可能的生殖系基因印記控制區(qū)ICR（germline ICR）位置。這些ICR信息將會(huì)對(duì)哺乳動(dòng)物印記調(diào)控的研究提供重要研究參考。
在組蛋白修飾方面，課題組發(fā)現(xiàn)寬的非經(jīng)典模式的H3K4me3（ncH3K4me3）和H3K27me3（ncH3K27me3）存在于除人以外的所有物種的卵母細(xì)胞中。合子基因組激活（Zygotic genome activation，ZGA）之后，所有物種中的ncH3K4me3都變成了經(jīng)典模式，這可能與ZGA之后H3K4me3去甲基化酶KDM5B的激活有關(guān)；小鼠中的研究工作表明，卵母細(xì)胞中的H3K27me3可以傳遞至子代并且介導(dǎo)著床前胚胎中一種非經(jīng)典的、不依賴(lài)于DNA甲基化的基因印記。在人、牛和豬中，H3K27me3在ZGA前后會(huì)被整體擦除，而在大鼠和小鼠中，非啟動(dòng)子區(qū)的H3K27me3可以遺傳至囊胚。因此，H3K27me3介導(dǎo)的非經(jīng)典的基因印記可能只存在于嚙齒類(lèi)中。有意思的是，H3K4me3和H3K27me3在大鼠和小鼠中傾向于分布于不同區(qū)域，但是在牛和豬中則可以共存。作者發(fā)現(xiàn)，小鼠卵母細(xì)胞中H3K4me3標(biāo)記的區(qū)域包含一些可能調(diào)控胚胎基因表達(dá)的元件，而當(dāng)H3K27me3異常出現(xiàn)于H3K4me3區(qū)域會(huì)導(dǎo)致受精后胚胎基因的轉(zhuǎn)錄抑制。因此，作者猜測(cè)，嚙齒類(lèi)動(dòng)物卵母細(xì)胞中H3K4me3標(biāo)記的區(qū)域需要避免被抑制性表觀(guān)修飾（如H3K27me3，可傳遞至囊胚）異常沉默，進(jìn)而影響胚胎基因表達(dá)；而在牛和豬中，H3K27me3在受精之后會(huì)被整體擦除，因此調(diào)控區(qū)域在卵子中并沒(méi)有避免H3K27me3的進(jìn)化壓力。
綜上所述，通過(guò)整合基因組，表觀(guān)組和轉(zhuǎn)錄組多維度的數(shù)據(jù)信息，課題組系統(tǒng)研究了不同物種配子和早期胚胎中表觀(guān)遺傳信息的模式和代間傳遞規(guī)律的保守性和物種特異性。更重要的是，盡管不同物種中表觀(guān)遺傳信息的遺傳和重編程的模式不同，但是它們都圍繞解決印記區(qū)的建立和非印記區(qū)的保護(hù)這一“該不該甲基化”的問(wèn)題中實(shí)現(xiàn)了有效的表觀(guān)遺傳組的建立和重編程。
哺乳動(dòng)物早期胚胎發(fā)育中表觀(guān)遺傳重編程和基因印記的的保守性和物種特異性。a,卵母細(xì)胞的DNA甲基化（人、牛和豬中較高，嚙齒類(lèi)中較低）在哺乳動(dòng)物早期胚胎發(fā)育過(guò)程中經(jīng)歷了整體的去除，但基因印記區(qū)能夠很好維持DNA甲基化。非經(jīng)典模式的H3K4me3和H3K27me3存在于除人以外的所有物種中，但只有嚙齒類(lèi)卵母細(xì)胞中的H3K27me3可以遺傳至ZGA之后。b,卵母細(xì)胞中的DNA甲基化（包含母源印記）與H3K36me2和H3K36me3高度相關(guān)；父源印記存在于不轉(zhuǎn)錄的基因間區(qū)（牛和豬中主要在CGC區(qū)域）。H3K27me3介導(dǎo)的基因印記主要存在于嚙齒類(lèi)動(dòng)物中。H3K4me3和H3K27me3在牛和豬的卵母細(xì)胞中可以共存，但是在嚙齒類(lèi)動(dòng)物中彼此大致分布在不同區(qū)域。卵母細(xì)胞在印記區(qū)的建立和非印記區(qū)的保護(hù)之間實(shí)現(xiàn)了精細(xì)平衡。
該項(xiàng)研究于11月24日在《科學(xué)進(jìn)展》（Science Advances）期刊上以長(zhǎng)文形式在線(xiàn)發(fā)表，題目為“哺乳動(dòng)物早期胚胎發(fā)育中表觀(guān)重編程和基因印記的進(jìn)化保守性和物種特異性（Evolutionary epigenomic analyses in mammalian -early embryos reveal species-specific innovations and conserved principles of imprinting）”。頡偉教授、郭勇教授與李偉教授為本文的通訊作者，清華大學(xué)生命科學(xué)聯(lián)合中心頡偉組博士后盧緒坤、張宇，科研助理王利娟（郭勇教授原碩士畢業(yè)生）以及中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所博士后王樂(lè)韻為本文共同第一作者。江蘇農(nóng)科院動(dòng)物科學(xué)研究所王慧利博士，北京農(nóng)學(xué)院王相國(guó)博士和倪和民教授也在該工作中給予了大力的支持和幫助。該課題得到了清華大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，蛋白質(zhì)研究技術(shù)中心基因測(cè)序平臺(tái)以及計(jì)算平臺(tái)的大力協(xié)助和支持。該研究獲得了國(guó)家科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金委、北京市科技計(jì)劃、清華北大生命科學(xué)聯(lián)合中心、中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)研究項(xiàng)目以及美國(guó)霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所國(guó)際研究學(xué)者（HHMI International Research Scholar）的經(jīng)費(fèi)支持。
論文鏈接：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abi6178.
供稿：生命學(xué)院
標(biāo)題圖設(shè)計(jì)：雨田
編輯：陳曉艷
審核：李晨暉
