清華新聞網(wǎng)1月11日電 巨噬細(xì)胞是機(jī)體抗感染免疫系統(tǒng)的重要組成部分，巨噬細(xì)胞的免疫功能受到細(xì)胞內(nèi)外代謝物改變的影響。一直以來(lái)，精氨酸代謝被認(rèn)為是調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化和炎癥反應(yīng)的重要代謝調(diào)節(jié)因素。在機(jī)體中，精氨酸屬于尿素循環(huán)代謝途徑的中間代謝物之一。
清華大學(xué)生命學(xué)院江鵬研究員課題組近期的一項(xiàng)研究揭示了尿素循環(huán)的異常改變顯著影響了腫瘤細(xì)胞的氨代謝和多胺的生物合成能力。研究人員發(fā)現(xiàn)，與腫瘤細(xì)胞不同，骨髓來(lái)源的巨噬細(xì)胞CPS1的表達(dá)極其微弱，意味著尿素循環(huán)在巨噬細(xì)胞中可能具有不同代謝機(jī)制和功能。
在本項(xiàng)研究中，研究人員揭示了尿素循環(huán)代謝酶ASS1及其底物瓜氨酸在先天免疫反應(yīng)中的重要作用。誘導(dǎo)小鼠骨髓來(lái)源的巨噬細(xì)胞發(fā)生促炎癥極化后，可導(dǎo)致ASS1的表達(dá)顯著升高，與之相伴隨的是其代謝底物瓜氨酸的消耗，而尿素循環(huán)中的其他代謝物的水平?jīng)]有發(fā)生顯著的變化。深入的機(jī)制探究發(fā)現(xiàn)，在巨噬細(xì)胞的促炎癥極化過(guò)程中，JAK2-STAT1信號(hào)通路的活化上調(diào)了ASS1的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，同時(shí)在短時(shí)間內(nèi)迅速磷酸化ASS1的Y87位點(diǎn)，從而提高了ASS1的酶活性和導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)瓜氨酸快速和劇烈的消耗。更深入的研究發(fā)現(xiàn)，ASS1的敲除會(huì)導(dǎo)致巨噬細(xì)胞中瓜氨酸的累積，而高水平的瓜氨酸會(huì)與JAK2直接結(jié)合，從而削弱JAK2與IFNγR2和STAT1的結(jié)合，抑制JAK2-STAT1信號(hào)通路的活性，從而抑制巨噬細(xì)胞的促炎極化以及小鼠的抗拒感染能力。
綜上所述，該項(xiàng)工作揭示了ASS1在通過(guò)消耗細(xì)胞瓜氨酸控制炎癥巨噬細(xì)胞活化和抗菌防御方面的核心作用，進(jìn)一步確定瓜氨酸是一種先天免疫信號(hào)代謝物，參與促炎癥反應(yīng)的代謝檢查點(diǎn)。
1月10日，該研究成果以題為“ASS1介導(dǎo)的瓜氨酸消耗促炎癥巨噬細(xì)胞激活和免疫反應(yīng)（Citrulline depletion by ASS1 is required for proinflammatory macrophage activation and immune responses）”的長(zhǎng)文發(fā)表在《分子細(xì)胞》（Molecular Cell）期刊上。
圖1.ASS1介導(dǎo)的瓜氨酸消耗直接調(diào)控了巨噬細(xì)胞的促炎癥激活和免疫功能
清華大學(xué)生命學(xué)院2016級(jí)博士生毛優(yōu)翔為本論文的第一作者，清華大學(xué)生命學(xué)院、生命科學(xué)聯(lián)合中心研究員江鵬為論文的通訊作者。本項(xiàng)目得到了清華-北大生命聯(lián)合中心和國(guó)家自然科學(xué)基金委的資助。
論文鏈接：
https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(21)01068-6
供稿：生命學(xué)院
編輯：李華山
審核：呂婷
