清華新聞網(wǎng)3月3日電 造血干細(xì)胞（hematopoietic stem cell, HSC）是血液系統(tǒng)的干細(xì)胞，不僅能夠自我更新以保持干細(xì)胞池的完整性，而且能夠向下游分化為所有血液細(xì)胞。這些不同種類(lèi)的血液細(xì)胞發(fā)揮著多種多樣的功能，比如白細(xì)胞對(duì)抗感染，紅細(xì)胞攜帶氧氣到組織，血小板有助于阻止出血。然而，成熟血液細(xì)胞是短暫存活的，需要不斷地補(bǔ)充更新。在人體內(nèi)，血液細(xì)胞的更新速度接近每天1012個(gè)細(xì)胞，而這些新生血液細(xì)胞的產(chǎn)生依賴(lài)于造血干細(xì)胞。因此，更好地解析造血干細(xì)胞的調(diào)控機(jī)制具有重要的科學(xué)意義。
近日，清華大學(xué)藥學(xué)院王建偉團(tuán)隊(duì)在《血液學(xué)》（Haematologica）上發(fā)表了題為“YTHDF3通過(guò)識(shí)別Ccnd1 mRNA上的m6A修飾調(diào)控造血干細(xì)胞的功能”（YTHDF3 modulates hematopoietic stem cells by recognizing RNA m6A modification on Ccnd1）的文章，該文章解析了METTL3→YTHDF3→ CCND1信號(hào)通路調(diào)控造血干細(xì)胞功能的分子機(jī)制。該研究有助于研究者更加深入了解造血干細(xì)胞的調(diào)控機(jī)制，同時(shí)也為改善造血干細(xì)胞的功能提供一種新的途徑。
RNAm6A甲基化修飾是在RNA分子上的一種表觀(guān)遺傳修飾，具體是指RNA的腺嘌呤(A)的第6位N通過(guò)甲基轉(zhuǎn)移酶催化形成的一種甲基化修飾。前期研究發(fā)現(xiàn)RNAm6A在基因表達(dá)調(diào)控，動(dòng)物發(fā)育和人類(lèi)疾病中發(fā)揮重要作用。在血液系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程中，研究者們也發(fā)現(xiàn)，RNAm6A甲基轉(zhuǎn)移酶Mettl3的缺失導(dǎo)致斑馬魚(yú)或小鼠胚胎中造血干細(xì)胞不能正常產(chǎn)生，內(nèi)皮-造血轉(zhuǎn)化過(guò)程受到阻滯。同時(shí)，在成體小鼠造血干細(xì)胞中條件性敲除Mettl3導(dǎo)致造血干細(xì)胞重建功能降低，數(shù)目增多，但其機(jī)制仍不是很清楚。因此，探究RNAm6A甲基化對(duì)造血干細(xì)胞功能影響的機(jī)制對(duì)于維持血液和免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)具有重要的作用。
王建偉團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于造血干細(xì)胞衰老相關(guān)的研究工作，近年來(lái)探究出炎癥因子TNFα通過(guò)ERK→ETS1→IL27Ra信號(hào)通路導(dǎo)致造血干細(xì)胞衰老的分子機(jī)制，以及解析了衰老進(jìn)程中DNMT3A hR882H/mR878H突變導(dǎo)致造血干細(xì)胞克隆性增生的分子生物學(xué)機(jī)制，并篩選能夠選擇性的抑制攜帶DNMT3A R882突變導(dǎo)致造血干細(xì)胞的克隆性增生的小分子藥物——冬凌草甲素。
研究人員系統(tǒng)性地構(gòu)建了RNA m6A通過(guò)其甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3、RNA m6A識(shí)別蛋白YTHDF1和YTHDF3敲除小鼠，并進(jìn)行造血干細(xì)胞移植實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示，敲除METTL3和YTHDF3均導(dǎo)致造血干細(xì)胞的重建能力降低（圖1）。
圖1 METTL3和YTHDF3敲除小鼠造血干細(xì)胞移植示意圖
基于以上移植結(jié)果，該研究進(jìn)行了一系列的分子機(jī)制探究。首次揭示出METTL3→RNA m6A→YTHDF3→CCND1信號(hào)通路調(diào)控造血干細(xì)胞重建功能的分子機(jī)制（圖2）。同時(shí)本研究也為探索RNA m6A等RNA修飾調(diào)控造血干細(xì)胞等體細(xì)胞干細(xì)胞的功能機(jī)制提供了重要參考。
圖2 METTL3→ RNA m6A→ YTHDF3 →CCND1信號(hào)通路調(diào)控HSC重建功能模式圖
王建偉實(shí)驗(yàn)室2017級(jí)博士生張瀟飛和2019級(jí)博士生叢婷婷為該論文的共同第一作者，王建偉研究員、浙江大學(xué)第一附屬醫(yī)院的姜虹博士和北京解放軍總醫(yī)院朱平教授為共同通訊作者。本項(xiàng)目受到了國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、北京市科委項(xiàng)目及清華大學(xué)-北京大學(xué)生命科學(xué)聯(lián)合中心的資助。
論文鏈接：
https://haematologica.org/article/view/haematol.2021.279739
供稿：藥學(xué)院
編輯：李華山
審核：呂婷
