清華新聞網(wǎng)2月22日電 隨著現(xiàn)代社會(huì)生活節(jié)奏加快，受精神壓力、環(huán)境污染、飲食結(jié)構(gòu)等影響，不孕不育現(xiàn)狀堪憂(yōu)，發(fā)病率日趨升高。據(jù)估計(jì)，全世界8%至12%的育齡夫婦患有不孕癥。卵巢早衰（Premature ovarian failure, POF）是不孕癥之一，是指年齡小于40歲的女性出現(xiàn)的卵巢功能衰竭現(xiàn)象，表現(xiàn)出促卵泡激素（FSH）間隔性持續(xù)高，并伴有低水平的雌激素，是導(dǎo)致不孕的重要因素，目前并沒(méi)有效性治療藥物。近期，清華大學(xué)藥學(xué)院魯白教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)TrkB（酪氨酸激酶受體B）激活型抗體藥物能夠促進(jìn)卵泡發(fā)育，恢復(fù)模型動(dòng)物的生育能力，是一種治療POF的潛在創(chuàng)新藥物。
腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 (Brain derived neurotrophic factor, BDNF) 是一種廣泛表達(dá)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分泌性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，主要通過(guò)其受體TrkB，對(duì)神經(jīng)元的存活、生長(zhǎng)發(fā)育、分化、以及突觸功能起重要調(diào)控作用，具有保護(hù)神經(jīng)元，促進(jìn)神經(jīng)損傷修復(fù)的功能?？上驳氖牵珺DNF在生殖系統(tǒng)中對(duì)卵巢卵泡發(fā)生也有重要的調(diào)控作用，為本研究提出基于BDNF受體TrkB激活型抗體藥物研發(fā)治療卵巢疾病提供了理論基礎(chǔ)。
魯白團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于BDNF的基礎(chǔ)研究和轉(zhuǎn)化工作，近年來(lái)開(kāi)發(fā)了TrkB激活型抗體，能夠全面模擬BDNF通過(guò)TrkB介導(dǎo)的生物學(xué)功能，而其理化性質(zhì)則優(yōu)于BDNF，有望成為治療包括腦卒中、漸凍癥、阿爾茨海默?。ˋD）等多種神經(jīng)系統(tǒng)的重大疾病。該抗體藥近期內(nèi)將進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)。清華大學(xué)生命學(xué)院博士研究生秦訓(xùn)思在進(jìn)入魯白實(shí)驗(yàn)室探索博士階段課題時(shí)，提出TrkB抗體藥可能能夠用來(lái)實(shí)現(xiàn)POF的藥物治療，從而開(kāi)展了系統(tǒng)性研究。
臨床數(shù)據(jù)揭示POF病人血漿中BDNF含量顯著下降，遺傳學(xué)分析也表明BDNF的基因變異增加POF致病風(fēng)險(xiǎn)。由此可見(jiàn)，BDNF紊亂可能是卵巢疾病發(fā)作的一個(gè)關(guān)鍵因素，而提高卵巢中BDNF功能有可能治療或緩解POF。然而，動(dòng)物和臨床研究都表明，作為一個(gè)蛋白分子，BDNF成藥性差，主要表現(xiàn)在半衰期短（幾分鐘）、擴(kuò)散能力弱（性質(zhì)粘稠）、以及特異性差（還能結(jié)合低親和力受體P75NTR）等原因，無(wú)法成為有效治療藥物。因此本研究首次實(shí)現(xiàn)TrkB抗體探究治療POF，通過(guò)兩種卵巢早衰小鼠模型充分開(kāi)展了藥效分析及藥物安全性評(píng)估，最后利用轉(zhuǎn)錄組分析人各級(jí)卵泡BDNF/TrkB基因表達(dá)，結(jié)合人卵巢顆粒細(xì)胞系實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了TrkB抗體治療人卵巢早衰前瞻性研究分析。
正常組、安慰劑組及抗體治療組小鼠生育力檢測(cè)分析
研究團(tuán)隊(duì)提出了一種抗體靶向激活TrkB受體，從而促進(jìn)和維持卵泡發(fā)生，并促進(jìn)卵細(xì)胞成熟達(dá)到治療POF的新策略，明確了TrkB抗體作為POF治療候選藥物的巨大潛力。長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)講，隨著現(xiàn)代社會(huì)女性生育年齡增大，該藥物更可能用于增強(qiáng)晚育女性的生育力。
上述研究于2月17日在《自然·通訊》（Nature Communications）上發(fā)表，論文題為“TrkB激活型抗體改善衰老小鼠模型以及環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)卵巢早衰小鼠模型的生育力缺陷”（TrkB agonist antibody ameliorates fertility deficits in aged and cyclophosphamide-induced premature ovarian failure model mice）。
論文第一作者為清華大學(xué)生命學(xué)院2016級(jí)博士生秦訓(xùn)思，通訊作者為藥學(xué)院魯白教授、郭煒副研究員。該項(xiàng)研究工作還得到了北京大學(xué)、北京大學(xué)第三醫(yī)院?jiǎn)探茉菏俊②w越研究員，以及首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院陰赪宏教授的大力支持。此外，魯白團(tuán)隊(duì)2017級(jí)博士研究生張?zhí)煲灰矠檎n題作出了重要貢獻(xiàn)。
本工作獲得了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金、北京人腦保護(hù)高精尖創(chuàng)新中心和北京市科委的支持，此外，還獲得了清華-IDG/麥戈文腦科學(xué)研究院“Brain+X”種子基金博士生項(xiàng)目的支持。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41467-022-28611-2
供稿：藥學(xué)院
題圖設(shè)計(jì)：任帥
編輯：李華山
審核：呂婷
