清華新聞網(wǎng)4月2日電 聚集體自噬是清除細(xì)胞內(nèi)毒性蛋白聚集體的重要途徑，也是治療聚集體相關(guān)疾病例如神經(jīng)退行性疾病的重要靶點(diǎn)。在聚集體自噬過(guò)程中，自噬體如何選擇性地識(shí)別蛋白聚集體一直是一個(gè)重要問(wèn)題，而其中的機(jī)制也有待進(jìn)一步研究。傳統(tǒng)的聚集體自噬受體（P62、NBR1和TAX1BP1等）通過(guò)結(jié)合聚集體上的泛素鏈和自噬體膜上的LC3蛋白來(lái)介導(dǎo)聚集體自噬，但由于這些受體結(jié)合泛素鏈這一性質(zhì)，它們還參與到其他類(lèi)型的與泛素相關(guān)的選擇性自噬中。更為重要的是目前所知聚集體自噬受體選擇性靶向含有流動(dòng)性蛋白聚集顆粒，對(duì)于致病性的固態(tài)聚集體無(wú)能為力。因此，想要通過(guò)靶向聚集體自噬治療人類(lèi)疾病，急需尋找特異的靶向固態(tài)聚集體的新型自噬受體。
在此項(xiàng)研究中，清華大學(xué)生命學(xué)院葛亮課題組發(fā)現(xiàn)了一種新型的聚集體自噬受體CCT2，能夠促進(jìn)多種與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的毒性蛋白聚集體的自噬性清除。與傳統(tǒng)聚集體自噬受體一樣，CCT2能夠與LC3和蛋白聚集體結(jié)合。不同的是，CCT2通過(guò)其頂端結(jié)構(gòu)域（apicaldomain），以非泛素依賴(lài)的方式結(jié)合蛋白聚集體，這為CCT2特異性地識(shí)別聚集體提供了基礎(chǔ)。重要的是，研究發(fā)現(xiàn)CCT2和傳統(tǒng)的聚集體自噬受體在對(duì)聚集體狀態(tài)的選擇上有很大的差異：傳統(tǒng)的自噬受體更傾向于降解有流動(dòng)性的液態(tài)聚集體，而CCT2則更傾向于選擇固態(tài)的聚集體。因此相比已知自噬受體，CCT2更有可能在病理狀態(tài)下發(fā)揮作用并成為藥物靶點(diǎn)（圖1）。
CCT2是分子伴侶Chaperonin復(fù)合體的一個(gè)亞基，與復(fù)合體一起作為分子伴侶幫助錯(cuò)誤折疊的蛋白正確地折疊。研究發(fā)現(xiàn)，CCT2是以單體形式介導(dǎo)聚集體自噬的，因?yàn)橹挥袉误w形式的CCT2能夠暴露出與LC3的結(jié)合位點(diǎn)VLIR結(jié)構(gòu)域。有趣的是，聚集體的存在阻礙了Chaperonin復(fù)合體的形成，從而釋放出更多的CCT2單體來(lái)促進(jìn)聚集體的清除。CCT2從復(fù)合體到單體的轉(zhuǎn)變，使其功能從分子伴侶轉(zhuǎn)變?yōu)樽允墒荏w，這既能夠在聚集體形成前防止錯(cuò)誤折疊的蛋白發(fā)聚集，又能在發(fā)生聚集后介導(dǎo)聚集體的清除，為維持細(xì)胞內(nèi)的蛋白穩(wěn)態(tài)提供了一種高效的方式（圖2）。
圖1.聚集體的相變與固化以及CCT2介導(dǎo)固態(tài)聚集體的清除
圖2.CCT2的分子伴侶和自噬受體功能轉(zhuǎn)換
上述成果于4月1日以“聚集體自噬受體CCT2介導(dǎo)固態(tài)聚集體清除”（CCT2 is anaggrephagy receptor for clearance of solid protein aggregates）為題發(fā)表在《細(xì)胞》（Cell）期刊上。
清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院葛亮副教授、藥學(xué)院張敏研究員和浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院易聰研究員為本文的共同通訊作者，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院2017級(jí)博士生馬欣宇為第一作者，2017級(jí)博士生盧彩景為研究作出了重要貢獻(xiàn)，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院2020級(jí)博士生陳禹亭、清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院2019級(jí)博士生李樹(shù)林、2020級(jí)博士生馬寧佳、2018級(jí)博士生陶旋參與了實(shí)驗(yàn)。李丕龍副教授、鄧海騰教授和閆永彬副教授等也對(duì)該工作提供了重要幫助。
此研究得到了膜生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部、北京自然科學(xué)基金委、浙江省自然科學(xué)基金委和清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心等經(jīng)費(fèi)的支持。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)00265-3
供稿：生命學(xué)院
題圖設(shè)計(jì)：任左莉
編輯：李華山
審核：呂婷
