清華新聞網(wǎng)4月22日電 近年來(lái)，清華大學(xué)藥學(xué)院尹航教授課題組致力于cGAS介導(dǎo)的天然免疫信號(hào)通路的研究。天然免疫是機(jī)體抵抗病原體入侵的“第一道防線(xiàn)”。在病毒等病原體入侵時(shí)，其核酸分子（DNA和RNA）是細(xì)胞中的危險(xiǎn)信號(hào)，可刺激人體啟動(dòng)天然免疫防御。近日，尹航課題組研究工作首次發(fā)現(xiàn)cGAS存在棕櫚?；揎?，詳細(xì)闡釋了棕櫚?；揎椪{(diào)節(jié)cGAS活性的分子機(jī)制，并在小鼠模型中驗(yàn)證了棕櫚?；揎椩赾GAS抗DNA病毒感染過(guò)程中的調(diào)控作用，給抗病毒藥物的研發(fā)提供了新的思路。
環(huán)狀鳥(niǎo)苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）由美國(guó)德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的陳志堅(jiān)教授在2013年發(fā)現(xiàn)，近年已經(jīng)成為天然免疫領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。cGAS可識(shí)別病原體雙鏈DNA分子，是啟動(dòng)抗病毒天然免疫防御的重要“哨兵”之一。除了抗病毒感染，cGAS介導(dǎo)天然免疫信號(hào)通路還在腫瘤免疫和自身炎癥等疾病發(fā)生中發(fā)揮重要功能。cGAS功能缺陷或異常激活均會(huì)使機(jī)體免疫平衡失調(diào)，造成病毒感染或自身免疫性疾病的發(fā)生。因此，對(duì)cGAS功能調(diào)控的機(jī)制探索具有重要意義。棕櫚?；堑鞍踪|(zhì)翻譯后修飾的重要形式之一，它指將長(zhǎng)鏈脂肪酸共價(jià)連接至蛋白質(zhì)半胱氨酸側(cè)鏈巰基上，可調(diào)節(jié)蛋白的亞細(xì)胞定位和酶活性等方面。棕櫚?；揎検欠駞⑴c調(diào)控cGAS的功能尚不明確。
尹航課題組研究通過(guò)?；东@技術(shù)檢測(cè)到cGAS存在棕櫚?；揎棧⑼ㄟ^(guò)功能實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)棕櫚?；揎椮?fù)調(diào)控cGAS的激活。結(jié)合蛋白質(zhì)質(zhì)譜技術(shù)鑒定出cGAS474位的半胱氨酸為棕櫚?；揎椢稽c(diǎn)。進(jìn)一步通過(guò)shRNA篩選驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，cGAS棕櫚?；揎椫饕蒢DHHC18?；D(zhuǎn)移酶在DNA存在的情況下催化完成。在作用機(jī)理上，生化技術(shù)結(jié)合蛋白質(zhì)分子動(dòng)力學(xué)模擬發(fā)現(xiàn)cGAS的棕櫚?；揎椧种屏薱GAS和配體DNA的結(jié)合以及cGAS的二聚化。為了探究cGAS棕櫚?；揎椀纳硐嚓P(guān)性，課題組在人和小鼠的細(xì)胞系中敲低ZDHHC18，發(fā)現(xiàn)干擾素和炎癥因子的表達(dá)得到增強(qiáng)。在動(dòng)物水平上，ZDHHC18基因敲除的小鼠品系表現(xiàn)出對(duì)DNA病毒感染更強(qiáng)的抵抗能力，揭示了cGAS棕櫚酰化修飾重要的生物學(xué)意義。
ZDHHC18介導(dǎo)棕櫚酰化修飾抑制cGAS過(guò)度激活的分子機(jī)制
總的來(lái)說(shuō)，ZDHHC18介導(dǎo)的棕櫚?；揎椧砸环N負(fù)反饋調(diào)節(jié)的方式在cGAS結(jié)合DNA之后抑制cGAS活性，進(jìn)而負(fù)調(diào)控下游天然免疫信號(hào)通路的激活，揭示了天然免疫信號(hào)全新的一種精細(xì)調(diào)控機(jī)制。
上述研究成果于4月19日發(fā)表在《歐洲分子生物學(xué)組織期刊》（The EMBO Journal），標(biāo)題為“ZDHHC18通過(guò)棕櫚?；揎椮?fù)調(diào)節(jié)cGAS介導(dǎo)的天然免疫”（ZDHHC18 negatively regulates cGAS-mediated innate immunity through palmitoylation）。
文章第一作者為清華大學(xué)藥學(xué)院博士后施成瑞，共同第一作者為清華大學(xué)化學(xué)系2017級(jí)博士生楊熙康和中科院大連化物所劉野博士；通訊作者為清華大學(xué)藥學(xué)院尹航教授。本研究項(xiàng)目歷時(shí)多年，在此過(guò)程中經(jīng)費(fèi)來(lái)源于清華大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心、生命科學(xué)聯(lián)合中心、國(guó)家自然科學(xué)基金與北京高校卓越青年科學(xué)家計(jì)劃項(xiàng)目的支持，實(shí)驗(yàn)受清華大學(xué)藥學(xué)技術(shù)中心和清華大學(xué)蛋白質(zhì)研究技術(shù)中心的支持，北京大學(xué)蔣爭(zhēng)凡教授和清華大學(xué)張從剛教授提供了重要的技術(shù)支持。
論文鏈接：
https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/embj.2021109272
供稿：藥學(xué)院
題圖設(shè)計(jì)：任帥
編輯：陳曉艷 李華山
審核：呂婷
