清華新聞網(wǎng)5月9日電 近期，清華大學(xué)藥學(xué)院尹航團(tuán)隊(duì)鑒定到泛素化連接酶MARCH8通過(guò)泛素化修飾cGAS抑制cGAS與DNA的結(jié)合，進(jìn)而負(fù)調(diào)控cGAS介導(dǎo)的天然免疫信號(hào)通路，提示了增強(qiáng)MARCH8的活性或MARCH8-cGAS相互作用可能是治療某些自身免疫性疾病的策略。
圖1. 5月3日《科學(xué)·信號(hào)》封面。清華大學(xué)藥學(xué)院尹航團(tuán)隊(duì)報(bào)道細(xì)胞質(zhì)DNA傳感器cGAS被E3泛素連接酶MARCH8修飾，阻止cGAS與DNA結(jié)合并抑制先天免疫反應(yīng)。
細(xì)胞DNA識(shí)別受體環(huán)鳥(niǎo)苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）及其介導(dǎo)的cGAS-STING-IFN信號(hào)通路天然免疫應(yīng)答反應(yīng)在抗病毒感染和腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用。機(jī)體適當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng)可以維持免疫穩(wěn)態(tài)，但cGAS的過(guò)度激活或功能缺陷會(huì)引發(fā)自身免疫性疾病如Aicardi-Goutieres綜合征(AGS)和系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)，以及HSV-1等病毒感染性疾病的發(fā)生。因此，cGAS的功能調(diào)控研究具有重要意義。泛素化修飾是蛋白翻譯后修飾的重要形式，可參與調(diào)節(jié)蛋白的穩(wěn)定性、酶活性、亞細(xì)胞定位和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等。目前，針對(duì)cGAS泛素化修飾的功能調(diào)控形式仍然了解較少。
通過(guò)結(jié)合生信分析和生化實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，研究者篩選鑒定到泛素連接酶MARCH8直接結(jié)合cGAS并負(fù)調(diào)控其功能。通過(guò)敲降、敲除和過(guò)表達(dá)等一系列細(xì)胞系的構(gòu)建和表型驗(yàn)證，他們發(fā)現(xiàn)MARCH8顯著減弱了cGAS-STING通路的免疫信號(hào)激活。小鼠DNA病毒感染模型中，March8敲除小鼠對(duì)單純皰疹病毒（HSV-1）感染的敏感性更低，表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗病毒免疫反應(yīng)并顯著延長(zhǎng)了生存期，這進(jìn)一步驗(yàn)證了MARCH8對(duì)cGAS介導(dǎo)的抗DNA病毒感染能力的抑制作用。深入的機(jī)制研究表明，MARCH8依賴(lài)于其泛素化酶活性促進(jìn)cGAS Lys411位點(diǎn)K63連接類(lèi)型的多聚泛素化修飾。該位點(diǎn)的泛素修飾連接阻礙了cGAS與dsDNA的結(jié)合，降低了cGAS的合成酶活性和產(chǎn)物cGAMP的合成，并最終導(dǎo)致了DNA識(shí)別通路的干擾素免疫應(yīng)答抑制。
圖2. MARCH8調(diào)控cGAS功能的作用模式
上述研究于5月3日以封面文章在《科學(xué)·信號(hào)》（Science Signaling）期刊上發(fā)表，標(biāo)題為“MARCH8通過(guò)泛素化修飾減弱cGAS介導(dǎo)的天然免疫反應(yīng)”（MARCH8 attenuates cGAS-mediated innate immune responses through ubiquitylation）。文章內(nèi)容作為研究亮點(diǎn)被選作當(dāng)期封面重點(diǎn)推薦（圖1）。
文章通訊作者為清華大學(xué)藥學(xué)院尹航教授，共同第一作者為清華大學(xué)化學(xué)系2017級(jí)博士研究生楊熙康和清華大學(xué)藥學(xué)院博士后施成瑞，其他貢獻(xiàn)作者包括清華大學(xué)醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)班2017級(jí)博士研究生李鴻鵬、清華大學(xué)藥學(xué)院博士后沈思奇和藥學(xué)院2019級(jí)博士研究生蘇超飛。
本研究項(xiàng)目受到清華大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心、生命科學(xué)聯(lián)合中心、國(guó)家自然科學(xué)基金與北京高校卓越青年科學(xué)家計(jì)劃項(xiàng)目的經(jīng)費(fèi)支持，受到清華大學(xué)藥學(xué)技術(shù)中心和清華大學(xué)蛋白質(zhì)研究技術(shù)中心的技術(shù)支持，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院蔣爭(zhēng)凡教授和清華大學(xué)張從剛教授提供了重要的技術(shù)支持。
論文鏈接：
https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.abk3067
供稿：藥學(xué)院
題圖設(shè)計(jì)：任帥
編輯：李華山
審核：曲田
