清華新聞網(wǎng)5月19日電 我們每個(gè)人都會(huì)逐漸衰老。衰老后，我們最常抱怨的事情之一是容易忘事。心理學(xué)家認(rèn)為衰老引起的記憶衰退的一個(gè)重要原因，是老年人比年輕人更容易受到外界干擾的影響。然而，這種解釋背后的微觀(guān)生物學(xué)機(jī)制一直沒(méi)有被揭示。
小小的果蠅在歷史上已經(jīng)多次幫助研究者們理解了很多大問(wèn)題，比如遺傳學(xué)規(guī)律、胚胎發(fā)育機(jī)理、先天免疫機(jī)制和生物晝夜節(jié)律等。果蠅被用來(lái)研究衰老后記憶衰退問(wèn)題也有了十幾年的歷史。清華大學(xué)生命學(xué)院鐘毅課題組于2018年發(fā)表在《神經(jīng)元》（Neuron）雜志的文章揭示了一種短期記憶的主動(dòng)保護(hù)機(jī)制，即年輕果蠅大腦的記憶神經(jīng)元會(huì)在新學(xué)習(xí)后激活Raf/MAPK信號(hào)通路，從而為短期記憶免受意外干擾保駕護(hù)航?？紤]到老年人大腦更容易受到外界干擾的心理學(xué)發(fā)現(xiàn)，研究者們提出一個(gè)猜想：年輕果蠅的MAPK記憶保護(hù)機(jī)制也許會(huì)隨著衰老而逐漸丟失，從而導(dǎo)致衰老果蠅對(duì)外界干擾更加敏感，進(jìn)而表現(xiàn)出記憶損傷。
于是，研究者們先檢測(cè)了不同齡的果蠅腦中由學(xué)習(xí)引發(fā)的MAPK信號(hào)水平變化，發(fā)現(xiàn)年輕果蠅學(xué)習(xí)后MAPK信號(hào)可以正常激活并維持15分鐘以上，而這種激活隨著衰老的發(fā)生而逐漸減弱甚至消失，暗示衰老果蠅的記憶保護(hù)機(jī)制可能逐漸喪失。以往的研究發(fā)現(xiàn)果蠅的衰老相關(guān)記憶損傷主要出現(xiàn)在維持幾個(gè)小時(shí)的短期記憶中。這些研究只檢測(cè)了記憶在自然衰減情況下的表現(xiàn)，沒(méi)有探索過(guò)衰老果蠅的記憶是否更容易受到干擾。通過(guò)5分鐘的訓(xùn)練，果蠅很容易學(xué)會(huì)伴隨電擊的氣味是危險(xiǎn)的，并且在之后的數(shù)個(gè)小時(shí)內(nèi)能憑借記憶有效逃避代表危險(xiǎn)的氣味。在學(xué)習(xí)后，研究者們先給予果蠅一種強(qiáng)干擾（120 V脈沖式的電刺激），發(fā)現(xiàn)無(wú)論是年輕果蠅還是衰老果蠅，1小時(shí)記憶都受到了明顯干擾。然而，衰老程度越高的果蠅受到干擾的影響越嚴(yán)重。于是，研究者們換了一種輕度的干擾刺激（10分鐘的4攝氏度低溫刺激），發(fā)現(xiàn)年輕果蠅并不受到這種輕度刺激的干擾，而年老果蠅則顯著受到影響。這些發(fā)現(xiàn)表明，衰老果蠅的記憶更加脆弱，與老年人容易受到干擾一致。
隨后，研究者們利用活體鈣成像以及藥理學(xué)等實(shí)驗(yàn)手段，發(fā)現(xiàn)衰老果蠅短期記憶的脆弱性可以通過(guò)一對(duì)記憶輸出神經(jīng)元樹(shù)突區(qū)域的鈣信號(hào)變化來(lái)進(jìn)行實(shí)時(shí)的觀(guān)察，并且與MAPK的活性相關(guān)。通過(guò)遺傳學(xué)手段，研究者們重新恢復(fù)了記憶神經(jīng)元中的MAPK活性，發(fā)現(xiàn)衰老果蠅會(huì)在行為表現(xiàn)層面與輸出神經(jīng)元生理信號(hào)層面的記憶脆弱性可以得到顯著改善，很大程度上實(shí)現(xiàn)了記憶的再年輕化（圖1）。
圖1. 果蠅衰老后記憶容易受到干擾的生物機(jī)理示意圖
值得注意的是，衰老引起的MAPK信號(hào)激活缺陷也發(fā)現(xiàn)于小鼠、大鼠、獼猴與人類(lèi)自身，并被認(rèn)為與衰老引起的記憶損傷相關(guān)。研究者們?cè)诠壷薪沂镜乃ダ虾笥洃浫菀资艿礁蓴_的生物機(jī)理可能在高等動(dòng)物中同樣保守，從而可能為改善老齡人口記憶能力提供新的思路。
此部分研究工作于5月15日在線(xiàn)發(fā)表于《衰老細(xì)胞》（Aging Cell）雜志，題為“果蠅MAPK依賴(lài)的保護(hù)機(jī)制逐漸丟失導(dǎo)致衰老后記憶更易受到干擾”（Age-related memory vulnerability to interfering stimuli is caused by gradual loss of MAPK-dependent protection in Drosophila），揭示了衰老后記憶更容易受到干擾的生物機(jī)理。
論文的通訊作者是清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院李乾助理研究員（鐘毅教授課題組）。清華大學(xué)已畢業(yè)博士生莫涵和生命科學(xué)學(xué)院2017級(jí)博士生王凌寒是該文章的共同第一作者。實(shí)驗(yàn)室已畢業(yè)本科生陳雨婷、已畢業(yè)博士生張煦晨、2019級(jí)博士生黃寧、已畢業(yè)碩士生劉婷婷、博士后胡皖桐、鐘毅教授為本文的共同作者。本研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委面上項(xiàng)目（31970955）的經(jīng)費(fèi)資助。
論文鏈接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.13628
供稿：生命學(xué)院
編輯：陳曉艷
審核：劉蔚如
