清華新聞網(wǎng)6月1日電 L型電壓門(mén)控鈣離子通道（L-type Voltage-gated Calcium Channel，CaV1）作為介導(dǎo)細(xì)胞鈣信號(hào)的重要膜蛋白，在心臟、神經(jīng)電生理系統(tǒng)發(fā)揮著重要作用。CaV1通道是由多個(gè)亞基蛋白組裝而成的分子機(jī)器，根據(jù)主亞基分為四種亞型（CaV1.1-1.4），具有24次跨膜片段以及長(zhǎng)達(dá)700氨基酸的長(zhǎng)碳端。長(zhǎng)碳端的遠(yuǎn)段（distal C-Terminus，DCT）能夠與apoCaM（無(wú)鈣鈣調(diào)素蛋白，促進(jìn)通道開(kāi)放）競(jìng)爭(zhēng)，從而削減通道的鈣內(nèi)流，其作用類(lèi)似于在生物酶中常見(jiàn)的自抑制。據(jù)推測(cè)，某些膜蛋白的長(zhǎng)碳端系由整合細(xì)胞內(nèi)的功能蛋白進(jìn)化而來(lái)；事實(shí)上，CaV1 DCT也的確可以通過(guò)蛋白水解酶剪切、外顯子隱藏啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄等機(jī)制，在細(xì)胞中產(chǎn)生獨(dú)立多肽并發(fā)揮生理功能。此前DCT多肽的研究基本上局限于單一亞型及單一變體，得出的零散結(jié)論之間常常存在令人困擾的差異甚至矛盾，定量的、系統(tǒng)性的刻畫(huà)和分析應(yīng)有助于問(wèn)題的澄清。從進(jìn)化角度看，四種通道亞型有著緊密的親緣關(guān)系，在門(mén)控機(jī)制等諸多方面本質(zhì)上趨同、定量上存異。因此急需證明多種多樣DCT變體間的差異和矛盾只是表面現(xiàn)象，進(jìn)而揭示神經(jīng)元DCT多肽的真實(shí)效應(yīng)和共有規(guī)律。
近日，清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟中心李小梅教授團(tuán)隊(duì)與北京航空航天大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程高精尖創(chuàng)新中心劉曉冬教授研究組聯(lián)合在《通訊·生物學(xué)》（Communications Biology）在線(xiàn)發(fā)表題為“鈣通道CaV1 C末端的胞質(zhì)多肽對(duì)神經(jīng)元活動(dòng)—突起發(fā)育耦聯(lián)的調(diào)控作用”（Cytosolic peptides encoding CaV1 C-termini downregulate the calcium channel activity-neuritogenesis coupling）的研究論文。該研究針對(duì)CaV1通道基因編碼的DCT多肽進(jìn)行了系統(tǒng)分析，定量刻畫(huà)了多種變體共有的效應(yīng)和機(jī)制，首次揭示了DCT多肽對(duì)于神經(jīng)元“鈣通道活動(dòng)-突起發(fā)育耦聯(lián)”的抑制作用和穩(wěn)態(tài)調(diào)控。
在李小梅教授的帶領(lǐng)下，第一附屬醫(yī)院在治療兒童心律失常領(lǐng)域處于國(guó)內(nèi)學(xué)術(shù)帶頭地位，每年都會(huì)接診很多復(fù)雜的離子通道病變相關(guān)心律失常疾病的患兒。這類(lèi)兒童的病情復(fù)雜，常常面臨有心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)，治療難度大。但目前該類(lèi)疾病的致病機(jī)制尚不十分明確，新的治療靶點(diǎn)也有待挖掘，需要更多深入的臨床基礎(chǔ)研究。因此，李小梅教授團(tuán)隊(duì)與劉曉冬教授團(tuán)隊(duì)強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，合作開(kāi)展了多項(xiàng)科學(xué)研究，意圖探尋離子通道病變相關(guān)心律失常的潛在致病機(jī)制及治療靶點(diǎn)。未來(lái)，聯(lián)合科研團(tuán)隊(duì)將不斷深入研究，為兒童這類(lèi)疾病的臨床診治提供科學(xué)支撐，早日攻克難關(guān)。
清華大學(xué)李小梅教授，北京航空航天大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程高精尖創(chuàng)新中心劉曉冬教授與樊瑜波教授為論文的共同通訊作者。共同第一作者為北京航空航天大學(xué)博士后楊亞雄、2019級(jí)博士生于振和2020級(jí)博士生耿金麗。北京航空航天大學(xué)生物與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院副教授李萍、副研究員洪維禮、副教授岳蜀華，清華大學(xué)藥學(xué)院教授錢(qián)峰、生命科學(xué)學(xué)院研究員熊巍、生物醫(yī)學(xué)工程系副教授宋森、第一附屬醫(yī)院副教授江河，浙江大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程與儀器科學(xué)學(xué)院教授王平等多位學(xué)者為完成本工作作出了重要貢獻(xiàn)。研究項(xiàng)目得到國(guó)家級(jí)、市級(jí)自然科學(xué)基金的支持。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s42003-022-03438-1
供稿：一附院
編輯：李華山
審核：呂婷
