清華新聞網(wǎng)6月6日電 在小鼠中，合子基因組激活（zygotic genome activation，ZGA）發(fā)生在早期胚胎的2細(xì)胞階段，此階段任何與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控相關(guān)的事件對(duì)于整個(gè)胚胎發(fā)育都是至關(guān)重要的。有趣的是，在小鼠胚胎干細(xì)胞（mouse embryonic stem cells，mESCs）中，有一小部分的細(xì)胞群體能夠瞬時(shí)性表達(dá)包括Zscan4基因簇和內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（ERVs）MERVL在內(nèi)的轉(zhuǎn)錄本，說(shuō)明了此類(lèi)細(xì)胞與小鼠2細(xì)胞胚胎卵裂球（blastomere）的相似性。因此這些細(xì)胞被命名為類(lèi)2細(xì)胞期細(xì)胞（2-cell like cells，2CLCs，全能樣干細(xì)胞），并被用于在體外培養(yǎng)條件下研究合子基因組激活的發(fā)生機(jī)制。在mESCs中，2CLCs僅占細(xì)胞總數(shù)的1%左右。然而目前對(duì)于它們的產(chǎn)生機(jī)制仍不完全清楚。
6月2日，清華大學(xué)郗喬然副教授課題組和北京師范大學(xué)王占新教授課題組合作在《細(xì)胞·干細(xì)胞》（Cell Stem Cell）期刊在線(xiàn)發(fā)表題為“在小鼠胚胎干細(xì)胞中，TRIM66/DAX1/Dux軸抑制全能類(lèi)2細(xì)胞數(shù)量”（A TRIM66/DAX1/Dux axis suppresses the totipotent 2-cell-like state in murine embryonic stem cells）的研究論文。在這項(xiàng)研究中，作者發(fā)現(xiàn)TRIM家族蛋白的成員之一TRIM66，是2CLCs的一個(gè)重要抑制因子。結(jié)合高通量測(cè)序分析、質(zhì)譜、結(jié)構(gòu)生物學(xué)等研究手段，作者揭示了TRIM66通過(guò)識(shí)別組蛋白修飾H3K4-K9me3-K18ac，并與DAX1蛋白形成復(fù)合物，從而抑制ZGA激活中的一個(gè)重要調(diào)控因子DUX來(lái)調(diào)節(jié)2CLCs數(shù)量的分子機(jī)制。該研究通過(guò)發(fā)現(xiàn)TRIM66/DAX1/Dux這一抑制mESCs向2CLCs轉(zhuǎn)變的機(jī)制，為早期胚胎發(fā)育和全能性干細(xì)胞的研究和實(shí)際應(yīng)用提供了新的思路。
圖1.TRIM66作為染色質(zhì)H3K4-K9me3-K18ac閱讀器和Dax1相互作用，通過(guò)抑制Dux1轉(zhuǎn)錄而阻礙類(lèi)2細(xì)胞期細(xì)胞在小鼠胚胎干細(xì)胞中的數(shù)量
圖2.胚胎嵌合實(shí)驗(yàn)表明敲除TRIM66或敲低Dax1的小鼠胚胎干細(xì)胞具有產(chǎn)生滋養(yǎng)外胚層和胚胎組織細(xì)胞的能力
圖3.TRIM66 PHD-Bromo結(jié)構(gòu)域與帶有H3K4-K9me3-K18ac修飾的肽段的復(fù)合物晶體
清華大學(xué)生命學(xué)院郗喬然副教授和北京師范大學(xué)王占新教授為本文的共同通訊作者。清華大學(xué)2015級(jí)已畢業(yè)博士生左菲菲，北京師范大學(xué)2016級(jí)已畢業(yè)博士生蔣君翊和清華大學(xué)2015級(jí)已畢業(yè)博士生付海鵬為并列第一作者。清華大學(xué)2016級(jí)博士生閆坤，清華大學(xué)生命學(xué)院博士后洪雅強(qiáng)也參與了此項(xiàng)工作。本工作獲得國(guó)家自然科學(xué)基金、科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心的大力支持。
論文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.stem.2022.05.004
供稿：生命學(xué)院
題圖設(shè)計(jì)：任帥
編輯：李華山
審核：呂婷
