清華新聞網(wǎng)6月7日電 作為近年來(lái)技術(shù)發(fā)展的前沿，單細(xì)胞空間組學(xué)技術(shù)同時(shí)提供了生理組織中細(xì)胞的空間定位及細(xì)胞內(nèi)基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組等定量組學(xué)數(shù)據(jù)。細(xì)胞空間定位信息與分子特征譜的耦合為解析組織中細(xì)胞組裝與互作關(guān)系、理解組織的形成與功能提供了前所未有的豐富信息。考慮到單細(xì)胞空間組學(xué)數(shù)據(jù)的復(fù)雜性，包括其多模態(tài)、高噪音、高稀疏性與高維度等特征，如何通過(guò)針對(duì)性、高效的算法設(shè)計(jì)，從該數(shù)據(jù)中提取深層次的隱藏信息，挖掘細(xì)胞內(nèi)分子特征與細(xì)胞間組裝互作的隱層關(guān)聯(lián)，系統(tǒng)重構(gòu)細(xì)胞互作關(guān)系網(wǎng)絡(luò)圖譜，這是生物信息領(lǐng)域、單細(xì)胞空間組學(xué)分析理論與技術(shù)研究方向的重要前沿問(wèn)題。
單細(xì)胞空間組學(xué)數(shù)據(jù)通常具有數(shù)據(jù)點(diǎn)豐富、低信噪比、高維度高稀疏性、多因素非線(xiàn)性關(guān)聯(lián)等復(fù)雜特征，這使得常規(guī)統(tǒng)計(jì)或數(shù)學(xué)分析方法的應(yīng)用存在較大難度與局限性。清華大學(xué)生命學(xué)院楊雪瑞副教授課題組使用新一代的深度學(xué)習(xí)模型從此類(lèi)復(fù)雜數(shù)據(jù)中挖掘深層次的隱藏信息，開(kāi)發(fā)了針對(duì)性的生物信息工具DeepLinc（deep-learning framework for landscapes of interacting cells），使用單細(xì)胞空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，重構(gòu)生理組織內(nèi)的細(xì)胞互作關(guān)系網(wǎng)絡(luò)，并提出整合了細(xì)胞空間編碼信息的，新的細(xì)胞聚類(lèi)模式。該方法于6月3日發(fā)表于《基因組生物學(xué)》（Genome Biology），題為“使用DeepLinc從單細(xì)胞空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)出發(fā)從頭重構(gòu)細(xì)胞互作圖譜”（De novo reconstruction of cell interaction landscapes from single-cell spatial transcriptome data with DeepLinc）。
圖1.DeepLinc分析流程概念示意圖
在單細(xì)胞組學(xué)研究中，細(xì)胞互作關(guān)系的鑒定往往依賴(lài)于已知的配體-受體關(guān)系，對(duì)配-受體注釋的準(zhǔn)確性與全面性有很高的要求。事實(shí)上，細(xì)胞互作模式復(fù)雜多樣，配-受體對(duì)介導(dǎo)的機(jī)制遠(yuǎn)不能覆蓋所有的互作模式。此外，單細(xì)胞解析度的空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)通常有缺失值多、信噪比低等問(wèn)題，大多數(shù)細(xì)胞的配-受體表達(dá)數(shù)據(jù)往往殘缺不全，不滿(mǎn)足基于配體-受體關(guān)系鑒定細(xì)胞互作的要求。
針對(duì)細(xì)胞互作關(guān)系的全面重構(gòu)這一重要需求，楊雪瑞課題組首先提出理論假設(shè)：組織中空間上臨近的細(xì)胞間應(yīng)該富集了多種模式的互作與信息交流，而細(xì)胞內(nèi)多維度分子特征譜圖是細(xì)胞互作的驅(qū)動(dòng)與調(diào)控因素，同時(shí)也反映了細(xì)胞組裝與互作狀態(tài)對(duì)細(xì)胞內(nèi)生物學(xué)過(guò)程所產(chǎn)生的影響。因此，可以利用空間臨近細(xì)胞的多維度信息，學(xué)習(xí)、挖掘細(xì)胞內(nèi)分子特征與細(xì)胞間互作二者之間的內(nèi)在關(guān)聯(lián)?；谠摾碚撍悸?，楊雪瑞課題組2018級(jí)博士生李潤(rùn)澤嘗試了多種分析方法，最終使用新型人工智能策略，基于變分圖自動(dòng)編碼器(variational graph autoencoder, VGAE)開(kāi)發(fā)了對(duì)單細(xì)胞空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的深度學(xué)習(xí)框架方法DeepLinc。
李潤(rùn)澤在多套單細(xì)胞空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)中測(cè)試了DeepLinc的一系列表現(xiàn)，結(jié)果顯示DeepLinc能夠使用高度非理想、不完整的空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)高效地學(xué)習(xí)，過(guò)濾原始數(shù)據(jù)中的錯(cuò)誤互作，填補(bǔ)缺失的長(zhǎng)、短程互作，從而從頭重建細(xì)胞互作網(wǎng)絡(luò)。使用DeepLinc構(gòu)建的細(xì)胞互作圖譜準(zhǔn)確重現(xiàn)了人乳腺癌腫瘤組織內(nèi)復(fù)雜的腫瘤-基底細(xì)胞、腫瘤-免疫細(xì)胞及免疫細(xì)胞間的長(zhǎng)、短程互作，小鼠神經(jīng)系統(tǒng)（嗅球、視覺(jué)皮層、下丘腦視前區(qū)）中神經(jīng)元之間、神經(jīng)元與小膠質(zhì)細(xì)胞之間的復(fù)雜互作，表現(xiàn)出準(zhǔn)確、全面的生物學(xué)意義。
除此之外，DeepLinc流程還推斷了參與塑造細(xì)胞互作網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵基因，為解析細(xì)胞互作關(guān)系的調(diào)控機(jī)制提供靶點(diǎn)與線(xiàn)索。最后，基于深度學(xué)習(xí)獲得的隱藏信息，DeepLinc重新定義整合了空間編碼信息的單細(xì)胞亞群，為理解復(fù)雜組織內(nèi)細(xì)胞的區(qū)塊化功能提供直接的信息。
圖2.DeepLinc重構(gòu)的小鼠視覺(jué)皮層細(xì)胞互作網(wǎng)絡(luò)，以一個(gè)谷氨酸能神經(jīng)元與多個(gè)GABA能神經(jīng)元之間的長(zhǎng)程互作關(guān)系作為示例（下左）；整合了細(xì)胞空間編碼信息與互作關(guān)系之后，DeepLinc重新定義小鼠視覺(jué)皮層細(xì)胞聚類(lèi)（下右）
DeepLinc針對(duì)單細(xì)胞空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，提出新的方法理論，通過(guò)新型深度學(xué)習(xí)模型的創(chuàng)新應(yīng)用，挖掘細(xì)胞分子特征譜圖與復(fù)雜生理與病理組織之間的多層級(jí)復(fù)雜關(guān)聯(lián)，充分釋放單細(xì)胞空間組學(xué)分析的優(yōu)勢(shì)與潛力。清華大學(xué)生命科學(xué)聯(lián)合中心博士研究生項(xiàng)目2018級(jí)博士生李潤(rùn)澤為論文第一作者，楊雪瑞副教授為論文通訊作者。研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金委、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃重點(diǎn)專(zhuān)項(xiàng)的資助。國(guó)家蛋白質(zhì)科學(xué)研究（北京）設(shè)施（清華大學(xué)蛋白質(zhì)研究技術(shù)中心）下屬生物計(jì)算平臺(tái)、基因測(cè)序與分析平臺(tái)為本研究提供了大力支持。
論文鏈接：
http://doi.org/10.1186/s13059-022-02692-0
供稿：生命學(xué)院
編輯：李華山
審核：呂婷
