清華新聞網(wǎng)6月17日電 B細(xì)胞被激活后產(chǎn)生抗體，是適應(yīng)性免疫應(yīng)對(duì)病原體感染的重要組成部分。激活的B細(xì)胞通過(guò)促進(jìn)葡萄糖代謝，滿(mǎn)足其對(duì)生物分子合成的大量需求。然而，代謝重組帶來(lái)的某些代謝物的改變是否直接參與調(diào)控了B細(xì)胞活性和功能，目前知之甚少。
6月16日，清華大學(xué)生命學(xué)院江鵬研究員課題組與北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院張新祥教授課題組合作在《自然·化學(xué)生物學(xué)》（Nature chemical biology）期刊上以長(zhǎng)文的形式發(fā)表了題為“延胡索酸通過(guò)調(diào)控LYN抑制B細(xì)胞的活性和功能”（Fumarate suppresses B-cell activation and function through direct inactivation of LYN）的研究論文。在本項(xiàng)工作中，研究人員揭示了代謝物對(duì)適應(yīng)性免疫中B細(xì)胞的重要作用：延胡索酸通過(guò)直接失活酪氨酸蛋白激酶LYN，抑制B細(xì)胞的激活和功能。
在B細(xì)胞激活過(guò)程中，延胡索酸水解酶（fumarate hydratase，F(xiàn)H）的表達(dá)快速提高，降低了細(xì)胞內(nèi)延胡索酸的水平。抑制FH或加入外源延胡索酸（二甲基延胡索酸）則阻斷BCR信號(hào)通路的激活、B細(xì)胞的增殖以及抗體的產(chǎn)生。進(jìn)一步機(jī)制研究表明，延胡索酸可以琥珀酸化修飾LYN的C381位點(diǎn)，該位點(diǎn)的修飾有效抑制了LYN的活性。LYN是BCR信號(hào)通路中關(guān)鍵的酪氨酸激酶，琥珀酸化修飾LYN的C381位點(diǎn)在體外細(xì)胞和小鼠體內(nèi)均抑制了B細(xì)胞的激活和功能。
綜上所述，該項(xiàng)工作揭示了延胡索酸在B細(xì)胞激活和功能方面的核心作用，并進(jìn)一步確定了LYN作為延胡索酸的感應(yīng)蛋白，將細(xì)胞代謝和BCR信號(hào)通路聯(lián)系起來(lái)。
圖1.延胡索酸通過(guò)直接失活LYN，抑制B細(xì)胞的激活和功能
清華大學(xué)生命學(xué)院博士后程潔、北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院2017級(jí)博士生劉瑩和清華大學(xué)生命學(xué)院2019級(jí)CLS項(xiàng)目（清華大學(xué)生命科學(xué)聯(lián)合中心博士研究生項(xiàng)目）博士生嚴(yán)金鑫為本文的共同第一作者。清華大學(xué)生命學(xué)院/生命科學(xué)聯(lián)合中心江鵬研究員和北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院張新祥教授為本文的通訊作者。本課題研究得到了清華大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心和代謝組學(xué)平臺(tái)的大力支持。研究獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金委和清華北大生命科學(xué)聯(lián)合中心的資助。
論文鏈接：
https://doi.org/10.1038/s41589-022-01052-0
供稿：生命學(xué)院
編輯：李華山
審核：呂婷
