清華新聞網(wǎng)6月23日電 哺乳動(dòng)物大腦新皮層是神經(jīng)系統(tǒng)的最高級(jí)中樞，理解大腦新皮層的發(fā)育組裝和工作機(jī)制是腦科學(xué)乃至整個(gè)自然科學(xué)的終極目標(biāo)之一。研究大腦新皮層的發(fā)育及其調(diào)控機(jī)制有助于更好地理解其細(xì)胞組成和結(jié)構(gòu)特性，進(jìn)而推動(dòng)生理功能和運(yùn)行工作機(jī)制的認(rèn)知，同時(shí)對(duì)相關(guān)疾病的診斷治療有著至關(guān)重要的意義。
6月20日，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、IDG-麥戈文腦科學(xué)研究院、北京生物結(jié)構(gòu)前沿研究中心、生命科學(xué)聯(lián)合中心時(shí)松海教授課題組在《自然·神經(jīng)科學(xué)》（Nature Neuroscience）期刊在線(xiàn)發(fā)表了題為“乳酸代謝調(diào)控小鼠大腦新皮層血管生長(zhǎng)和神經(jīng)前體細(xì)胞行為”（Metabolic lactate production coordinates vasculature development and progenitor behavior in the developing mouse neocortex）的研究論文。該研究從細(xì)胞代謝的角度出發(fā)，首次闡明了發(fā)育早期大腦新皮層神經(jīng)前體細(xì)胞——放射狀膠質(zhì)前體細(xì)胞（Radialgliaprogenitor，RGP）——通過(guò)無(wú)氧糖酵解大量合成并分泌乳酸，刺激血管生長(zhǎng)，并同時(shí)調(diào)節(jié)線(xiàn)粒體形態(tài)以維持RGP對(duì)稱(chēng)增殖分裂性能的嶄新機(jī)制。
大腦新皮層發(fā)育是神經(jīng)系統(tǒng)和血管系統(tǒng)共同發(fā)育的過(guò)程，并且二者在進(jìn)程上呈現(xiàn)出空間和時(shí)間上的協(xié)調(diào)性。放射狀膠質(zhì)前體細(xì)胞（RGP）是大腦發(fā)育最為關(guān)鍵的一種神經(jīng)前體細(xì)胞，其有序分裂產(chǎn)生大腦皮層幾乎所有的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞。在小鼠發(fā)育早期，大腦新皮層中幾乎沒(méi)有血管生長(zhǎng)，此時(shí)RGP主要以對(duì)稱(chēng)分裂進(jìn)行增殖。伴隨著血管的生長(zhǎng)，RGP也隨之改變其分裂方式，以不對(duì)稱(chēng)分裂進(jìn)行神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生。盡管這一現(xiàn)象早已被發(fā)現(xiàn)，然而大腦新皮層發(fā)育過(guò)程中神經(jīng)前體細(xì)胞RGP的行為與血管生長(zhǎng)之間相互調(diào)節(jié)的內(nèi)在機(jī)制依舊不清楚。
該研究基于單細(xì)胞代謝狀態(tài)分析，首先觀(guān)察到伴隨RGP譜系發(fā)生過(guò)程的進(jìn)行，RGP及其子代細(xì)胞具有不同的代謝狀態(tài)。在此基礎(chǔ)上，從基因表達(dá)、細(xì)胞代謝方式和代謝物積累三個(gè)方面展開(kāi)研究，發(fā)現(xiàn)進(jìn)行對(duì)稱(chēng)分裂的增殖型RGP會(huì)系統(tǒng)性高表達(dá)無(wú)氧糖酵解代謝相關(guān)基因和乳酸胞外轉(zhuǎn)運(yùn)子基因，表現(xiàn)出更強(qiáng)的無(wú)氧糖酵解代謝速率并合成和分泌大量乳酸；而進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)分裂的分化型RGP則選擇性高表達(dá)三羧酸循環(huán)中的關(guān)鍵基因，表現(xiàn)出更強(qiáng)的氧化磷酸化代謝速率和乙酰輔酶A的積累。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)在大腦新皮層發(fā)育早期，因增殖型RGP具有更強(qiáng)的乳酸合成和胞外分泌能力，使大腦新皮層組織內(nèi)呈現(xiàn)高濃度乳酸微環(huán)境，促進(jìn)了血管的生長(zhǎng)。此外，乳酸代謝還可通過(guò)維持線(xiàn)粒體長(zhǎng)度來(lái)增加RGP增殖性能，抑制或阻斷乳酸合成代謝都會(huì)導(dǎo)致線(xiàn)粒長(zhǎng)度變短，從而導(dǎo)致RGP過(guò)早分化。
該研究從細(xì)胞代謝角度出發(fā)，系統(tǒng)研究細(xì)胞代謝方式及相關(guān)代謝產(chǎn)物在調(diào)控大腦新皮層發(fā)育過(guò)程中的關(guān)鍵細(xì)胞活動(dòng)和分子機(jī)制，為研究神經(jīng)前體細(xì)胞行為和新皮層發(fā)育調(diào)控提供了全新的角度和方向，為更好地理解哺乳動(dòng)物大腦發(fā)育機(jī)制提供了重要的理論補(bǔ)充。
乳酸合成代謝調(diào)控大腦新皮層早期發(fā)育
清華大學(xué)生命學(xué)院時(shí)松海教授為本文的通訊作者，清華大學(xué)生命學(xué)院2017級(jí)博士研究生董曉翔為本文第一作者，清華大學(xué)生命學(xué)院張強(qiáng)強(qiáng)博士和馬健博士、清華大學(xué)生命學(xué)院2018級(jí)博士研究生于翔宇和2020級(jí)博士研究生王玎，以及達(dá)特茅斯學(xué)院本科生馬嘉明參與本文研究。該研究得到了清華大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心和生物醫(yī)學(xué)測(cè)試中心的大力協(xié)助和支持。
該研究獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金委創(chuàng)新群體基金、國(guó)家科技部腦科學(xué)與類(lèi)腦研究基金、北京市教育委員會(huì)卓越青年科學(xué)家計(jì)劃、北京市科技委員會(huì)科技計(jì)劃、北京生物結(jié)構(gòu)前沿研究中心、生命科學(xué)聯(lián)合中心和北京腦科學(xué)與類(lèi)腦研究中心的資助。
論文鏈接：
https://doi.org/10.1038/s41593-022-01093-7
供稿：生命學(xué)院
題圖設(shè)計(jì)：趙存存
編輯：李華山
審核：呂婷
