清華新聞網(wǎng)7月1日電 2019年底以來(lái)，新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2）在世界各地廣泛傳播，造成了新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019, COVID-19）大流行。從疫情暴發(fā)初期，為高效遏制新冠病毒的廣泛傳播，科學(xué)家們對(duì)SARS-CoV-2的致病機(jī)理及機(jī)體的抵御機(jī)制進(jìn)行了大量研究。不僅對(duì)先天性免疫和獲得性免疫過(guò)程有了更清晰的認(rèn)識(shí)，也為治療COVID-19和開(kāi)發(fā)疫苗提供了潛在的靶點(diǎn)和策略。其中，誘導(dǎo)產(chǎn)生保護(hù)性抗體阻斷病毒感染、復(fù)制和傳播，既是機(jī)體抵御SARS-CoV-2的關(guān)鍵機(jī)制，也是疫苗發(fā)揮功能的重要方式。
6月27日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院祁海教授和張林琦教授受邀在《自然·免疫學(xué)》（Nature Immunology）期刊發(fā)表了題為“新型冠狀病毒感染的體液免疫應(yīng)答和抗體”（The humoral response and antibodies against SARS-CoV-2 infection）的綜述。該綜述對(duì)SARS-CoV-2感染和疫苗接種后機(jī)體的體液免疫（humoral response）過(guò)程及產(chǎn)生的中和抗體（antibody）特征進(jìn)行了全面的分析和總結(jié)。文章全面系統(tǒng)總結(jié)了新型冠狀病毒感染者的體液免疫過(guò)程，以及病毒感染或疫苗誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生的中和抗體的關(guān)鍵特征，并展望了誘導(dǎo)新冠變異株廣譜中和抗體的疫苗設(shè)計(jì)策略。
大量研究表明，與其它呼吸道冠狀病毒引起的體液免疫應(yīng)答相似，機(jī)體感染SARS-CoV-2后1周左右，在血清中開(kāi)始出現(xiàn)特異性識(shí)別SARS-CoV-2的IgM, IgA和IgG等多種類(lèi)型的抗體反應(yīng)，并展示一定程度的中和能力；3~4周后，抗SARS-CoV-2的中和抗體量達(dá)到峰值；之后IgG抗體水平在峰值維持幾個(gè)月，而IgM和IgA水平逐漸下降。如圖1所示，抗原特異性B細(xì)胞被激活后，一部分在濾泡區(qū)外（extrafollicular, EF）分化成為短壽命漿細(xì)胞（short-lived plasma cell），快速分泌具一定中和能力的抗體，抑制SARS-CoV-2在體內(nèi)擴(kuò)散；另一部分則回到濾泡區(qū)分化成為生發(fā)中心（germinal center）B細(xì)胞，經(jīng)過(guò)篩選和克隆增殖后最終分化成為長(zhǎng)壽命漿細(xì)胞（long-lived plasma cells）。這些長(zhǎng)壽命漿細(xì)胞多數(shù)定居在骨髓中，能夠分泌具有較強(qiáng)中和能力的抗體，并維持適當(dāng)?shù)乃?，協(xié)助機(jī)體有效控制SARS-CoV-2的復(fù)制。雖然這兩個(gè)過(guò)程均會(huì)產(chǎn)生記憶B細(xì)胞（memory B cell），但生發(fā)中心反應(yīng)來(lái)源的記憶B細(xì)胞存活時(shí)間更長(zhǎng)，并且表達(dá)的B細(xì)胞受體（B cell receptor, BCR）結(jié)合和中和病毒能力更強(qiáng)，與長(zhǎng)壽命漿細(xì)胞一起建立體液免疫記憶，有效抵御SARS-CoV-2的再次感染。除血清外，IgA型中和抗體還會(huì)分布在包括鼻黏膜等病毒侵入途徑的呼吸道黏膜組織中，對(duì)抵御再次感染或減輕感染癥狀有重要意義。此外，盡管SARS-CoV-2和其它人源冠狀病毒序列相似度不高，但感染產(chǎn)生的抗體仍會(huì)發(fā)生相互的交叉反應(yīng)（cross-reactivity），一定程度上識(shí)別并中和SARS-CoV-2，抵御感染。
圖1.針對(duì)SARS-CoV-2感染的B細(xì)胞和抗體免疫應(yīng)答
隨后，文章進(jìn)一步總結(jié)了識(shí)別SARS-CoV-2表面刺突蛋白（spike glycoprotein, S蛋白）抗體的中和能力和廣譜能力。包被在病毒表面的S蛋白是中和抗體的主要識(shí)別位點(diǎn)。如圖2，S蛋白有S1和S2兩個(gè)功能區(qū)，S1由N端結(jié)構(gòu)域（N-amino-terminal domain, NTD）和受體結(jié)合域（receptor-binding domain, RBD）等四種結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，與宿主細(xì)胞受體ACE2結(jié)合；而S2則介導(dǎo)病毒和細(xì)胞膜的融合，完成病毒遺傳物質(zhì)向胞內(nèi)釋放。中和抗體主要通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合RBD來(lái)抑制SARS-CoV-2的感染和擴(kuò)散。目前流行的SARS-CoV-2變異株的大部分突變都集中在包含RBD和NTD的S1功能區(qū)，增強(qiáng)了新冠病毒對(duì)抗體藥物和疫苗的逃逸能力。
能夠結(jié)合RBD的中和抗體主要分為7類(lèi)（RBD-1~RBD-7），主要識(shí)別頂部面（top face）、外表面（outer face）和內(nèi)表面（inner face）。其中識(shí)別頂部面的主要是RBD-1~RBD-3。這三類(lèi)中和抗體的結(jié)合位點(diǎn)高度重合，但各自有特定的結(jié)合方式，保證了高特異性和強(qiáng)結(jié)合力。但正是由于高強(qiáng)度識(shí)別和結(jié)合，導(dǎo)致多種變異株的出現(xiàn)，從而逃逸這幾類(lèi)抗體的中和作用。RBD-4和RBD-5兩類(lèi)主要識(shí)別RBD的外表面，也是目前最廣譜、結(jié)合能力最強(qiáng)的中和抗體。但它們也存在和RBD-1~3一樣的問(wèn)題，即變異發(fā)生在S蛋白與抗體結(jié)合的表位區(qū)域時(shí)，直接導(dǎo)致活性降低和病毒逃避。RBD-6和RBD-7兩類(lèi)主要是結(jié)合RBD內(nèi)表面的抗體，通常情況下在RBD是向上構(gòu)象時(shí)才能結(jié)合其內(nèi)部的表位，中和能力相對(duì)較弱。而奧密克戎（Omicron）變異株BA.1和BA.2在這兩類(lèi)抗體結(jié)合的位點(diǎn)都發(fā)生了突變，導(dǎo)致大部分RBD-6和RBD-7丟失中和能力。
除了識(shí)別RBD的中和抗體之外，結(jié)合NTD的抗體也具有一定的中和能力。根據(jù)結(jié)合的位置不同，NTD抗體大概分為三類(lèi)，即NTD-1，NTD-2和NTD-3，其中NTD-1類(lèi)抗體結(jié)合在NTD的頂部（top side），NTD-2類(lèi)抗體結(jié)合在NTD的前側(cè)（front side），NTD-3類(lèi)抗體則結(jié)合在靠近RBD的左側(cè)（left side）。與RBD抗體比較，NTD抗體中和能力較弱，大多數(shù)識(shí)別病毒蛋白三維空間構(gòu)象，在突變株的NTD區(qū)域，有大量的氨基酸缺失和插入，以及眾多的點(diǎn)突變，其中大部分都可以逃逸NTD抗體的識(shí)別和中和。
圖2. SARS-CoV-2 S蛋白中和抗體特征
綜合目前對(duì)于SARS-CoV-2抗體反應(yīng)的認(rèn)識(shí)，祁海教授和張林琦教授指出，目前大多數(shù)SARS-CoV-2的疫苗設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)僅是針對(duì)原始毒株，但病毒不斷的變異，導(dǎo)致目前疫苗策略對(duì)新發(fā)變異株的保護(hù)能力顯著降低，亟需能夠誘導(dǎo)廣譜中和抗體的通用型疫苗的研發(fā)和上市。一方面，補(bǔ)打加強(qiáng)針能夠在一定程度上增強(qiáng)和維持機(jī)體的抗突變株的廣譜中和能力，尤其是序貫異源疫苗接種，能夠顯著地提高機(jī)體內(nèi)中和抗體的中和能力和廣譜能力。另一方面，來(lái)自不同變異株的多種抗原集合研究，開(kāi)發(fā)通用型SARS-CoV-2疫苗更能夠有助于廣譜中和抗體的產(chǎn)生和維持，為構(gòu)建更強(qiáng)、更廣譜和更持久的免疫屏障提供新的策略和思路。
清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院祁海教授和張林琦教授是本文的共同通訊作者，醫(yī)學(xué)院博士后劉波和生命科學(xué)學(xué)院王新泉教授作出了重要貢獻(xiàn)。相關(guān)研究受到了科技部、衛(wèi)健委、國(guó)家自然科學(xué)基金委、清華—北大生命科學(xué)聯(lián)合中心、北京市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)、北京生物結(jié)構(gòu)前沿研究中心、騰訊基金會(huì)和清華大學(xué)春風(fēng)基金等機(jī)構(gòu)的資助支持。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41590-022-01248-5
供稿：醫(yī)學(xué)院
題圖設(shè)計(jì)：金婭辰
編輯：李華山
審核：呂婷
