清華新聞網(wǎng)7月13日電 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor β, TGF-β）超家族在胚胎發(fā)育、器官形成、傷口愈合、組織穩(wěn)態(tài)、免疫應(yīng)答等發(fā)育及生理過(guò)程中起著重要的作用。TGF-β信號(hào)通路的功能發(fā)揮主要是在特定細(xì)胞中通過(guò)轉(zhuǎn)錄調(diào)控其靶基因的表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。隨著對(duì)TGF-β信號(hào)通路研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)該通路的靶基因在不同發(fā)育階段、不同組織細(xì)胞中存在著高度的多樣性及細(xì)胞特異性。在小鼠早期胚胎發(fā)育中，已有研究揭示了TGF-β家族成員Nodal信號(hào)通路通過(guò)轉(zhuǎn)錄調(diào)控Mixl1、Gsc等譜系決定轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)使小鼠胚胎干細(xì)胞（mouse embryonic stem cell，mESCs）向中內(nèi)胚層分化的功能及機(jī)制。隨著近年來(lái)高通量轉(zhuǎn)錄組測(cè)序（RNA-seq），生物信息學(xué)技術(shù)的革新和發(fā)展，大量的長(zhǎng)非編碼RNA（long noncoding RNA，LncRNA）得以被鑒定。同時(shí)也有一些研究表明，一些非編碼基因可以翻譯成微肽（micropeptide），并發(fā)揮重要功能。但是否存在一些受TGF-β信號(hào)信號(hào)通路調(diào)控的LncRNA或微肽在胚胎干細(xì)胞自我更新和分化過(guò)程中發(fā)揮功能仍然有待深入研究和闡述。
7月9日，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院郗喬然副教授課題組在《自然·通訊》（Nature Communications）期刊在線(xiàn)發(fā)表題為“一條受Nodal信號(hào)通路誘導(dǎo)的微肽NEMEP在干細(xì)胞向中內(nèi)胚層分化過(guò)程中調(diào)控葡萄糖吸收”（ A Nodal enhanced micropeptide NEMEP regulates glucose uptake during mesendoderm differentiation of embryonic stem cells）的研究論文。在該研究中，通過(guò)生物信息學(xué)的手段在全基因組范圍內(nèi)鑒定到一系列TGF-β信號(hào)通路調(diào)控的LncRNAs，并選取了一條未被報(bào)道過(guò)的“LncRNA—Gm11549”進(jìn)行了深入的研究。在小鼠胚胎干細(xì)胞向中內(nèi)胚層分化的體外過(guò)程中，Gm11549是TGF-β信號(hào)通路的直接靶基因并且特異性的高表達(dá)，并且在小鼠E7.0胚胎的原條區(qū)高表達(dá)。該研究發(fā)現(xiàn)，Gm11549實(shí)際上可以翻譯成為一條長(zhǎng)度為63個(gè)氨基酸、物種間高度保守并且定位于細(xì)胞膜的單次跨膜微肽。因此將這個(gè)小肽命名為NEMEP（Nodal Enhanced MEsendoderm microPeptide，NEMEP）。隨后該研究基于生物化學(xué)、遺傳學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)及代謝組學(xué)等分析實(shí)驗(yàn)闡明NEMEP通過(guò)與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT1和GLUT3結(jié)合并且促進(jìn)葡萄糖的吸收。NEMEP的缺失會(huì)引起中內(nèi)胚層分化時(shí)期葡萄糖的吸收降低，影響細(xì)胞代謝進(jìn)而導(dǎo)致中內(nèi)胚層分化的嚴(yán)重抑制。
Nodal信號(hào)通路轉(zhuǎn)錄激活微肽NEMEP的表達(dá)，NEMEP在干細(xì)胞向中內(nèi)胚層分化過(guò)程中通過(guò)與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合調(diào)控葡萄糖吸收，并且調(diào)控中內(nèi)胚層分化
該研究充實(shí)了在早期發(fā)育中TGF-β信號(hào)調(diào)控靶基因的范圍，并且表明Gm11549編碼的微肽NEMEP在中胚層分化過(guò)程中增強(qiáng)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的葡萄糖攝取功能。該研究為糖代謝影響細(xì)胞命運(yùn)決定提供了一個(gè)嶄新的例子，并且為T(mén)GF-β信號(hào)通路的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)提供了新思路：TGF-β信號(hào)通路不僅可以從調(diào)控譜系決定轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)來(lái)調(diào)控中內(nèi)胚層的發(fā)育，也可以從調(diào)控細(xì)胞葡萄糖代謝的角度來(lái)指導(dǎo)細(xì)胞命運(yùn)決定。
清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院郗喬然副教授為本文的通訊作者。清華大學(xué)2015級(jí)已畢業(yè)博士生付海鵬為本文第一作者，清華大學(xué)生命學(xué)院郗喬然實(shí)驗(yàn)室王婷玉博士、孔小會(huì)博士、閆坤博士，結(jié)構(gòu)生物學(xué)中心袁亞飛博士，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院紀(jì)家葵實(shí)驗(yàn)室王楠博士，清華大學(xué)生命學(xué)院魯志實(shí)驗(yàn)室楊揚(yáng)博士, 曹靜怡博士對(duì)實(shí)驗(yàn)的順利開(kāi)展作出重要貢獻(xiàn)。本研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金、清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心的經(jīng)費(fèi)支持。
論文鏈接：
https://doi.org/10.1038/s41467-022-31762-x
供稿：生命學(xué)院
編輯：李華山
審核：田姬熔
