清華新聞網(wǎng)7月13日電 胚胎干細(xì)胞具有自我更新和多向分化的潛能，理論上可以分化成組織內(nèi)的各種細(xì)胞類(lèi)型，是再生醫(yī)學(xué)的重要細(xì)胞來(lái)源。解析胚胎干細(xì)胞分化發(fā)育的內(nèi)在機(jī)理對(duì)于再生醫(yī)學(xué)的應(yīng)用具有重大理論意義。TGF-β家族信號(hào)通路（包括TGF-β/activin/nodal信號(hào)、BMP信號(hào)通路等）對(duì)于干細(xì)胞的干性狀態(tài)維持、分化方向的決定具有不可或缺的調(diào)控功能。TGF-β家族信號(hào)的細(xì)胞環(huán)境依賴(lài)性功能很大程度上依賴(lài)于R-SMAD蛋白的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。激活的R-SMAD轉(zhuǎn)錄因子通過(guò)與其他轉(zhuǎn)錄因子、表觀(guān)遺傳修飾蛋白、長(zhǎng)鏈非編碼RNA等的動(dòng)態(tài)結(jié)合或拮抗，從而影響靶基因啟動(dòng)子區(qū)域的染色質(zhì)開(kāi)放程度、表觀(guān)遺傳修飾特征等，進(jìn)而調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)水平。目前，針對(duì)TGF-β家族信號(hào)通路在干細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄調(diào)控的機(jī)制，仍然有待深入研究和闡述。
7月12日，清華大學(xué)郗喬然副教授課題組在《細(xì)胞·細(xì)胞報(bào)道》（Cell Reports）期刊在線(xiàn)發(fā)表題為“HMCES參與協(xié)調(diào)小鼠胚胎干細(xì)胞mESCs中activin/nodal/BMP信號(hào)通路的轉(zhuǎn)錄調(diào)控”（HMCES modulates the transcriptional regulation of nodal/activin and BMP signaling in mESCs）的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)，HMCES這個(gè)具有DNA損傷修復(fù)相關(guān)功能的蛋白，在小鼠胚胎干細(xì)胞中，能夠在不影響DNA損傷的基礎(chǔ)上對(duì)干細(xì)胞的分化潛力進(jìn)行調(diào)控。在轉(zhuǎn)錄表達(dá)譜分析中發(fā)現(xiàn)，HMCES的敲除增強(qiáng)了TGF-β家族信號(hào)通路經(jīng)典靶基因的轉(zhuǎn)錄本表達(dá)。HMCES與R-SMAD蛋白結(jié)合，共同定位于標(biāo)記轉(zhuǎn)錄激活的修飾組蛋白處。然而，HMCES結(jié)合染色質(zhì)獨(dú)立于TGF-β家族信號(hào)通路。從機(jī)制上講，HMCES競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合染色質(zhì)以限制R-SMAD蛋白的結(jié)合，從而迫使R-SMAD從染色質(zhì)解離并導(dǎo)致抑制它們的轉(zhuǎn)錄功能，進(jìn)而影響TGF-β家族信號(hào)通路在胚胎干細(xì)胞分化中的功能。在非洲爪蟾胚胎中，HMCES敲低會(huì)導(dǎo)致顯著的發(fā)育缺陷，并伴隨著左右軸不對(duì)稱(chēng)異常以及l(fā)efty1的表達(dá)增加。這也表明HMCES在非洲爪蟾胚胎早期發(fā)育過(guò)程中通過(guò)影響TGF-β家族信號(hào)通路，而影響胚胎發(fā)育。總之，該研究揭示了HMCES參與協(xié)調(diào)nodal/activin和BMP信號(hào)通路的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。
圖1. HMCES與SMAD蛋白特異結(jié)合，通過(guò)空間位阻方式阻滯TGF-β/BMP信號(hào)通路直接靶基因的轉(zhuǎn)錄過(guò)度激活
圖2. 胚胎嵌合實(shí)驗(yàn)表明HMCES缺失抑制了小鼠胚胎干細(xì)胞產(chǎn)生中內(nèi)胚層細(xì)胞的能力
圖3. HMCES通過(guò)抑制SMAD在靶基因啟動(dòng)子區(qū)的結(jié)合從而調(diào)控TGF-β信號(hào)通路靶基因轉(zhuǎn)錄不會(huì)被過(guò)度激活
清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院郗喬然副教授為本文的通訊作者。清華大學(xué)2015級(jí)已畢業(yè)博士生梁濤，2013級(jí)已畢業(yè)博士生柏見(jiàn)博為并列第一作者。來(lái)自清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院陶慶華教授實(shí)驗(yàn)室的博士后朱薛辰、已經(jīng)畢業(yè)的2011級(jí)博士生林浩完成了文中的非洲爪蟾胚胎早期發(fā)育部分工作。清華大學(xué)生命學(xué)院郗喬然實(shí)驗(yàn)室在讀2019級(jí)博士生周威、馬世鑫為本工作順利開(kāi)展作出重要貢獻(xiàn)。
本工作獲得國(guó)家自然科學(xué)基金、科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心的大力支持。
論文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111038
供稿：生命學(xué)院
編輯：李華山
審核：田姬熔
