清華新聞網(wǎng)8月2日電 彌漫內(nèi)生性腦橋膠質(zhì)瘤（Diffuse Intrinsic Pontine Glioma, DIPG）是一種發(fā)生在腦干橋腦部位的，呈彌散性生長(zhǎng)、不易手術(shù)切除、無(wú)有效治療藥物、死亡率高的兒童腫瘤。大約80%的DIPG中，腫瘤發(fā)生的驅(qū)動(dòng)因素來(lái)自組蛋白H3.1K27M和H3.3K27M 突變。其中H3.3K27M突變病人預(yù)后最差，而H3.1K27M 突變病人有更長(zhǎng)的生存期，兩個(gè)DIPG亞群有著不同的致病機(jī)理和臨床特征，所以分別研究這兩個(gè)DIPG亞群的致病機(jī)制和潛在的治療策略勢(shì)在必行。骨形態(tài)發(fā)育蛋白（Bone Morphogenetic Protein，BMP）信號(hào)通路會(huì)根據(jù)腫瘤細(xì)胞環(huán)境行使其抑制或促進(jìn)腫瘤的作用。造成BMP信號(hào)通路自激活的ACVR1突變與H3.1K27M突變共同促進(jìn)約20%的DIPG亞群腫瘤的發(fā)展，但BMP信號(hào)通路對(duì)占比60%的ACVR1野生型，H3.3K27M突變型 DIPG亞群的影響仍是未知。
8月1日，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院郗喬然課題組和首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院張力偉課題組合作，在《自然 癌癥》（Nature Cancer）期刊上在線(xiàn)發(fā)表題為“BMP信號(hào)通路在彌漫內(nèi)生性腦橋膠質(zhì)瘤（DIPG）中的抑癌作用”（Context-dependent tumor suppressive BMP signaling in Diffuse Intrinsic Pontine Glioma regulates stemness through epigenetic regulation of CXXC5）的研究論文，系統(tǒng)性地闡述了BMP信號(hào)通路在A(yíng)CVR1野生型，H3.3K27M突變型彌漫內(nèi)生性腦橋膠質(zhì)瘤中的抑癌作用。
在此項(xiàng)研究中，研究人員首次系統(tǒng)性地研究了BMP信號(hào)通路在A(yíng)CVR1野生型，H3.3K27M突變型彌漫內(nèi)生性腦橋膠質(zhì)瘤中的抑癌作用（圖1）。首先，研究人員從現(xiàn)有的對(duì)此DIPG亞群的轉(zhuǎn)錄組分析中發(fā)現(xiàn)相對(duì)于正常腦橋祖細(xì)胞及正常腦橋組織，這一亞群DIPG細(xì)胞和組織都具有一致性相對(duì)低的BMP信號(hào)通路活性。接下來(lái)，研究人員利用未經(jīng)放化療治療的病人來(lái)源的DIPG細(xì)胞系作為研究材料，通過(guò)生物信息學(xué)分析和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證相結(jié)合的方式，發(fā)現(xiàn)了ACVR1野生型，H3.3K27M突變型DIPG中高表達(dá)的BMP信號(hào)通路的拮抗因子CHRDL1是造成其中BMP信號(hào)通路異常下調(diào)的原因。高表達(dá)CHRDL1不僅和DIPG病人的不良預(yù)后正相關(guān)，而且實(shí)驗(yàn)證明CHRDL1是DIPG的促癌因子。進(jìn)而，研究者展示了重新激活此DIPG亞群中BMP信號(hào)通路會(huì)通過(guò)SMADs蛋白發(fā)揮對(duì)DIPG體外和體內(nèi)生長(zhǎng)的抑癌作用。
進(jìn)一步，研究人員通過(guò)轉(zhuǎn)錄組和表觀(guān)遺傳組分析探究了BMP信號(hào)通路在此DIPG亞群中發(fā)揮抑癌作用的分子機(jī)制：激活BMP信號(hào)通路驅(qū)使此DIPG亞群退出干細(xì)胞狀態(tài)，促進(jìn)細(xì)胞分化，引起細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡。并且，研究人員鑒定出BMP信號(hào)通路通過(guò)表觀(guān)遺傳調(diào)控下游靶基因CXXC5發(fā)揮抑癌作用。最后，通過(guò)藥物篩選的方法，研究人員找到了可以激活此DIPG亞群中BMP信號(hào)通路并可能作為治療DIPG的小分子藥物—Dacinostat。
圖1.BMP信號(hào)通路抑制H3.3K27M ACVR1 WT DIPG模式圖
清華大學(xué)生命學(xué)院郗喬然副教授、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院張力偉教授為論文共同通訊作者。清華大學(xué)2015級(jí)已畢業(yè)博士生孫曄，2016級(jí)已畢業(yè)博士生閆坤，以及首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院王一和徐騁，是本文的共一作者。感謝上海交通大學(xué)唐玉杰課題組及清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院張強(qiáng)鋒課題組為本研究的順利開(kāi)展做出的重要貢獻(xiàn)。
本研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、北京市自然科學(xué)基金和清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心的大力支持。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s43018-022-00408-8
供稿：生命學(xué)院
編輯：李若夢(mèng)
審核：田姬熔
