清華新聞網(wǎng)11月4日電 當(dāng)前在研的化學(xué)新藥中，70-80%為難溶藥物。用常規(guī)制劑技術(shù)使這些小分子獲得足夠的口服生物利用度，從而推向臨床研究并最終上市，往往面臨很大困難。無(wú)定形固體分散體技術(shù)（Amorphous Solid Dispersion, ASD）是近年來(lái)越來(lái)越常用的新型口服制劑技術(shù)。ASD通過(guò)高能量的無(wú)定形態(tài)藥物獲得動(dòng)力學(xué)過(guò)飽和但不穩(wěn)定的高藥物濃度，同時(shí)利用優(yōu)化的制劑處分設(shè)計(jì)，大幅延長(zhǎng)藥物的過(guò)飽和時(shí)間，從而最終大大提高口服生物利用度。
研究人員發(fā)現(xiàn)，藥物長(zhǎng)時(shí)間的溶液過(guò)飽和常常和溶液中的載藥納米物質(zhì)相關(guān)，然而這些載藥納米物質(zhì)的形成機(jī)制尚不明確。不同研究人員根據(jù)不同的實(shí)驗(yàn)觀(guān)察和研究角度，對(duì)此提出了兩種可能的機(jī)理：一是ASD在介質(zhì)中快速溶出，產(chǎn)生的過(guò)飽和溶液經(jīng)過(guò)液-液相分離 （LLPS），產(chǎn)生富含藥物的油滴形成納米物質(zhì)，其可作為藥物儲(chǔ)庫(kù)維持藥物過(guò)飽和；二是ASD中親水性高分子溶出過(guò)快，導(dǎo)致剩余的富含藥物組分形成納米物質(zhì)。
近日，清華大學(xué)藥學(xué)院錢(qián)鋒教授課題組提出了無(wú)定形固體分散體制劑工作的新機(jī)制和設(shè)計(jì)原則。該研究提出了一個(gè)全新的機(jī)理，即納米物質(zhì)的形成是由于存在“防水”的藥物-高分子相互作用。該研究以非洛地平為模型藥物，PVP、PVP-VA及HPMC-AS為高分子制備了5%-20%載藥量的ASD，并比較了它們?cè)?.05M HCl與PBS （pH6.5）介質(zhì)中的固有溶出行為，其中部分過(guò)飽和的溶出介質(zhì)產(chǎn)生了納米物質(zhì)。同時(shí)，對(duì)非洛地平與這三種高分子的相互作用展開(kāi)研究，結(jié)果表明存在“防水”的藥物-高分子相互作用的ASD傾向于在溶出時(shí)產(chǎn)生納米物質(zhì)。
圖1.“防水”的藥物-高分子相互作用與ASD在0.05M HCl中產(chǎn)生納米物質(zhì)的示意圖
ASD中的高分子通常有以下兩種作用：一是結(jié)晶抑制劑，抑制存儲(chǔ)過(guò)程中無(wú)定形藥物發(fā)生結(jié)晶；二是維持溶出過(guò)程中的過(guò)飽和，促進(jìn)藥物的吸收。在這個(gè)過(guò)程中，藥物-高分子相互作用起到重要作用。采用DSC，測(cè)得非洛地平與PVP、PVP-VA與HPMC-AS的Flory-Huggins相互作用參數(shù)分別為-0.55±0.20，-1.02±0.21及0.62±0.07。負(fù)值的Flory-Huggins相互作用參數(shù)說(shuō)明兩者存在吸引相互作用，而正值則說(shuō)明相互作用為排斥。進(jìn)一步采用NMR研究?jī)烧叩南嗷プ饔?，非洛地平的相?duì)位移變化值參見(jiàn)圖2。結(jié)果表明，非洛地平與PVP、PVP-VA產(chǎn)生相互作用的位點(diǎn)稍有不同；VA基團(tuán)使PVP-VA比PVP更易與非洛地平產(chǎn)生氫鍵。
同時(shí)，采用了動(dòng)態(tài)水吸附（DVS）研究了非洛地平ASD中藥物與高分子在水分存在時(shí)的相互作用，結(jié)果詳見(jiàn)圖1中左圖。PVP與PVP-VA ASD中，水分的存在有助于兩組分的相互作用（曲線(xiàn)下凹），而HPMC-AS ASD中，水分的存在會(huì)破壞藥物高分子的相互作用（曲線(xiàn)上凸）。這一實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象與觀(guān)察到的納米物質(zhì)的產(chǎn)生，具有一定的相關(guān)性。
圖2.非洛地平在高分子存在時(shí)的13C NMR化學(xué)位移變化值
本研究工作得到如下結(jié)論，即“防水”的藥物-高分子相互作用是溶出過(guò)程中納米物質(zhì)形成的原因。該研究在A(yíng)SD制劑應(yīng)用領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用：這一機(jī)制直接將納米物質(zhì)的形成與高分子的選擇聯(lián)系起來(lái)，提供了納米物質(zhì)產(chǎn)生的直接物理化學(xué)機(jī)理，還提出了一種設(shè)計(jì)ASD處方以?xún)?yōu)化藥物溶出和口服生物利用度的潛在方法。
以上內(nèi)容由清華大學(xué)藥學(xué)院錢(qián)鋒課題組和德國(guó)拜耳制藥公司的研發(fā)人員聯(lián)合發(fā)表于物理藥劑學(xué)國(guó)際期刊《分子藥劑學(xué)》（Molecular Pharmaceutics），題為“防水的藥物?聚合物相互作用有助于非洛地平無(wú)定形固體分散體在溶出過(guò)程中形成納米物質(zhì)”（Water-Resistant Drug?Polymer Interaction Contributes to the Formation of Nano-Species during the Dissolution of Felodipine Amorphous Solid Dispersions）。
清華大學(xué)藥學(xué)院錢(qián)鋒教授為本文通訊作者，錢(qián)鋒教授課題組博士后劉磊為本文的第一作者，德國(guó)拜耳公司的科研人員林克·陳（Linc Chen）、烏特·穆勒斯（Wouter Müllers）、皮特·塞爾諾（Peter Serno）為共同作者。德國(guó)拜耳公司為本項(xiàng)研究提供了資金支持，尋濟(jì)生物科技（北京）有限公司為劉磊的博士后培訓(xùn)提供部分資金。
論文鏈接：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.molpharmaceut.2c00250
供稿：藥學(xué)院
編輯：李華山
審核：呂婷
