施一公研究組在PNAS上發(fā)文揭示
γ分泌酶底物招募亞基Nicastrin的高分辨率晶體結(jié)構(gòu)
清華新聞網(wǎng)9月10日電 9月2日，清華大學(xué)施一公教授研究組在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）上發(fā)表題為 Crystal structure of the γ-secretasecomponent nicastrin 的論文，首次揭示了γ分泌酶底物招募亞基Nicastrin胞外區(qū)的高分辨率晶體結(jié)構(gòu)，為理解γ分泌酶的組裝方式以及工作機(jī)制提供了重要線(xiàn)索。清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士生謝田和閆創(chuàng)業(yè)是本文的共同第一作者，通訊作者是施一公教授。
最上方的圖顯示的是γ分泌酶底物招募亞基Nicastrin的整體結(jié)構(gòu)；中間的圖顯示的是γ分泌酶底物招募亞基Nicastrin的工作模型；最下方的圖顯示的是γ分泌酶不同亞基的跨膜螺旋的新型組裝方式。
阿爾茨海默癥（老年癡呆癥）致病蛋白γ分泌酶由四個(gè)亞基組成——Presenilin (PS1), Aph-1, Pen-2和Nicastrin，其中Nicastrin被認(rèn)為是γ分泌酶用來(lái)招募和識(shí)別底物的。雖然γ分泌酶具有著非常重要的功能，但是此前并沒(méi)有γ分泌酶以及它的任何一個(gè)亞基的原子分辨率的結(jié)構(gòu)，這阻礙了人們對(duì)γ分泌酶的精細(xì)結(jié)構(gòu)以及功能的認(rèn)識(shí)。
施一公研究組首次報(bào)道了γ分泌酶的Nicastrin亞基的高分辨率晶體結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)是由大小兩個(gè)裂片通過(guò)中心的疏水相互作用組裝的。底物結(jié)合區(qū)域位于大裂片上，并且該區(qū)域被來(lái)自小裂片上的一段稱(chēng)為蓋子的區(qū)域覆蓋住，從而阻止了底物的進(jìn)入。通過(guò)對(duì)結(jié)構(gòu)的分析并結(jié)合之前的生化研究，施一公研究組提出了Nicastrin的工作模型：當(dāng)有底物靠近時(shí)，Nicastrin的大小裂片會(huì)發(fā)生相對(duì)運(yùn)動(dòng)，從而使得蓋子區(qū)域被挪開(kāi)，進(jìn)而位于大裂片上的底物結(jié)合區(qū)域被暴露出來(lái)，能夠?qū)Φ孜镞M(jìn)行識(shí)別。
通過(guò)該高分辨率晶體結(jié)構(gòu)與此前該研究組獲得的γ分泌酶4.5埃分辨率電鏡結(jié)構(gòu)比對(duì)，他們得以首次推測(cè)并確定γ分泌酶跨膜區(qū)近20個(gè)跨膜螺旋的亞基分配，揭示出與以往推測(cè)截然不同的Pen-2新型拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，從而對(duì)γ分泌酶的組裝方式以及工作機(jī)制有了新的認(rèn)識(shí)。
其他參與此工作的同學(xué)還有周瑞、趙艷雨、孫林峰、楊光輝、盧培龍和馬丹。本工作獲得了科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委、清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心的經(jīng)費(fèi)支持。
論文鏈接：http://www.pnas.org/content/early/2014/08/28/1414837111.abstract?sid=207c447c-806e-4e7b-bb80-bd7a07f656cf
供稿：生命學(xué)院 學(xué)生編輯：長(zhǎng)松
